2023年，《Cell》雜志刊登了中國科學院動物研究所與北京基因組研究所科學家的一項重要研究。這項研究首次揭示了在細胞衰老過程中，由于表觀遺傳的失穩，內源性逆轉錄病毒（ERV）會被重新激活，并加劇衰老現象。研究詳細闡述了衰老細胞中ERV的“程序性復活”，ERV的反轉錄產物激活了細胞固有的病毒防御機制，誘發炎癥反應，同時觸發了細胞的老化，還通過病毒顆粒傳遞衰老信號，影響到周圍的年輕細胞。基于這些發現，科學家們提出了一種新的多維干預策略，通過阻斷ERV的復活和傳播來延緩衰老。這一研究不僅是病毒學領域的突破，也為表觀遺傳學的研究做出了重要貢獻。

圖 ERV如何被喚醒并導致衰老過程

來源：Liu X, Liu Z, Wu Z, et al. Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence[J]. Cell, 2023, 186(2): 287-304. e26.

內源性逆轉錄病毒形成的歷史之謎

遠古逆轉錄病毒在數百萬年前入侵并整合進人類基因組的遺跡就是內源性逆轉錄病毒（ERV），堪稱“古病毒化石”。逆轉錄病毒將其RNA基因組逆轉錄成雙鏈DNA，并將這些新合成的DNA整合到宿主的基因組中。逆轉錄病毒的感染通常發生在宿主的體細胞中；但在某些情況下，逆轉錄病毒也可能感染宿主的種系細胞，這時，整合了兩個長末端重復序列、的逆轉錄病毒DNA會作為宿主染色體的一部分，通過遺傳傳遞給后代，從而形成了內源性逆轉錄病毒ERV。

圖 逆轉錄病毒整合到生殖細胞的染色體中，形成內源性逆轉錄病毒

在漫長的歷史中，經過突變和缺失等變異過程，這些被人類細胞俘獲并轉化為基因組中的“暗物質”，占據了大約8%的人類基因組序列，反映出逆轉錄病毒在人類生命的孕育和演化中的重要作用。新整合的ERV是宿主群體中的遺傳新變異：大部分新的ERV插入都具有潛在的危害，通常會通過一種移除不利基因變異的自然選擇過程——純化選擇被清除出宿主群體。而那些中性的逆轉錄病毒插入，其命運往往由隨機遺傳漂變所決定，可能積累破壞性的突變，最終導致它們的功能喪失或降解。如果ERV插入帶來了有益的遺傳變異，它們可能會通過正向選擇被固定在宿主群體中，這個過程稱為共同選擇。

圖 新的逆轉錄病毒插入的進化命運

來源：Zheng J, Wei Y, Han G Z. The diversity and evolution of retroviruses: perspectives from viral “fossils”[J]. Virologica sinica, 2022, 37(1): 11-18.

逆轉錄病毒的細胞入侵策略

逆轉錄病毒是如何從進入細胞到扎根細胞核的呢？2024年，《Annual Review of Virology》發表的一篇論文，以著名的逆轉錄病毒HIV-1為例對此進行了細致的介紹。

HIV-1 病毒有著獨特的結構，它的中心是一個圓錐形的核心，包含兩份RNA遺傳物質，核心被雙層脂質膜所包裹，膜上鑲嵌著特殊的病毒蛋白gp120和gp41，外層還有MA病毒蛋白。當HIV-1靠近細胞時，它會先利用表面的gp120糖蛋白識別并粘附到細胞表面的CD4受體上，成功粘附后，gp120會改變形態，使gp41的一部分融合肽露出來，使病毒進一步與細胞表面的輔助受體CXCR4或CCR5結合。這種結合將觸發一連串信號，使細胞內的肌動蛋白開始聚集，并在病毒入侵的地點形成密集的網絡，有助于病毒與細胞膜的融合。

圖 肌動蛋白細胞骨架對HIV-1 進入的作用

HIV-1在質膜融合后，病毒核心和MA蛋白被釋放到細胞質中。進入細胞后，肌動蛋白網絡會在病毒進入點附近解構，形成一個小孔，病毒核心便通過這個孔穿過細胞質。病毒核心在細胞質中解包，釋放RNA基因組，由逆轉錄酶逆轉錄成雙鏈DNA，進一步形成逆轉錄復合體（RTC）。RTC包含病毒DNA、逆轉錄酶和整合酶等關鍵蛋白。微管是細胞內的一種像道路一樣的結構，由兩種蛋白（α和β）組成，具有方向性，可以指導物質在細胞內運輸。MA可以和細胞中的Kif4的蛋白質互動，幫助另一個蛋白質EB1定位到微管的正端，這是微管生長的部分。HIV-1可以模仿EB1的功能，吸引更多有助于微管穩定的蛋白如+TIP。病毒的另一個蛋白CA可以與微管上的蛋白（如MAP1和BicD2）結合，BicD2起到橋梁的作用，連接病毒核心和分子馬達動力蛋白。通過BicD2的幫助，病毒核心可以利用動力蛋白在微管上進行逆行運輸，從細胞邊緣向細胞中心移動。病毒核心通過微管道路被運輸到細胞核附近，利用細胞因子的幫助穿過核孔，最終進入細胞核內部。

圖 HIV-1 沿微管定向逆行運輸

HIV-1病毒把遺傳物質送到細胞核是其復制過程中的一個關鍵步驟，但科學家們對于這一過程在非分裂細胞中是如何進行的有不同的看法。目前主要有三種模型來解釋這一過程：

第一個模型認為，當HIV-1病毒通過細胞膜融合進入細胞后，它的外殼立即解體，病毒的遺傳物質在細胞質中就已經開始轉錄成DNA。第二個模型則提出，病毒衣殼中的CA蛋白在細胞質中發生結構變化，導致衣殼部分破裂。但是，部分衣殼在到達核孔復合體（NPC）之前保持完整，并在那里完成拆卸。這個過程中，已經轉錄好的病毒DNA與助手蛋白一起通過核孔進入細胞核。最近的研究進展表明，病毒核心可以通過核孔復合體（NPC）進入細胞核，這在以前被認為是不可能的。第三個模型提出，完整的病毒核心帶有未轉錄的病毒RNA，直接穿過核孔，進入細胞核后再完成逆轉錄和衣殼的脫落。逆轉錄病毒核心可能完整或幾乎完整地進入細胞核，受到衣殼結構與核孔蛋白、其他核轉運蛋白和核內蛋白的相互作用影響。液-液相分離現象在HIV-1早期感染過程中的核孔和細胞核內的功能也逐漸受到重視。

圖 HIV-1 核進入細胞核的三種模型

來源：Osega C E, Bustos F J, Arriagada G. From Entry to the Nucleus: How Retroviruses Commute[J]. Annual Review of Virology, 2024, 11.

不同種類的逆轉錄病毒在早期感染階段對細胞機制的依賴相似，但對細胞成分的具體利用方式有所不同。目前，對HIV-1以外的逆轉錄病毒如何調控微絲動力學，還需生物學家的進一步研究。研究者們還在探索病毒DNA如何在復雜環境中被運輸到整合點，并在高密度的細胞環境中脫殼。深入地理解逆轉錄病毒感染細胞的策略、它們如何與細胞的伴侶蛋白結合，不僅能夠提示新的抗逆轉錄病毒藥物設計方法，還能促進對逆轉錄病毒感染的生物學機制的更好理解。

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