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近年來，基因編輯技術的發展讓科學界擁有了改寫基因的工具。不過在很多情況下，我們只想要改變特定器官組織或細胞類型中的基因，而不是通盤影響整個生物體的基因。

例如在基因療法中，避免脫靶效應就是一項重要挑戰——同樣是通過基因編輯替換一種錯誤的蛋白質，在一種細胞中可以成為有效的療法；但在其他的細胞里卻可能造成副作用。

要實現對不同細胞中基因的精確調控，離不開DNA“開關”——順式調節元件（Cis-regulatory elements，CRE）。CRE控制基因表達，可以協調組織身份、發育時間和刺激反應，這些差異共同塑造了我們體內的數千種細胞類型。

在此前的研究中，科學家們已經識別出了大量CRE，但由進化產生的CRE序列畢竟只是潛在序列的一小部分，不足以滿足治療應用的需求。因此，如何從未經開發的DNA序列中挖掘有治療潛力的CRE，成為科學界面臨的一大挑戰。

▲圖片展示了CRE如何開啟或關閉基因，并為精準醫療開辟新的可能性（圖片來源：Broad Institute of MIT and Harvard）

今日，來自博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）、杰克森實驗室（The Jackson Laboratory）、耶魯大學醫學院等機構的聯合研究團隊借助AI技術，實現了前所未有的特異性基因調控。這項研究基于機器學習合成了數千個全新的CRE，它們可以精準控制基因在不同細胞類型中的表達情況，并且具有比天然CRE更強的細胞類型特異性。

研究的共同領導人、杰克森實驗室的Ryan Tewhey教授表示，這項技術為編寫具有預定義功能的新調控元件鋪平了道路，這些工具可能具有重要的生物醫學意義，將來可以使用這些元件來控制特定細胞類型中的基因表達，達到治療目的。

在此前十余年間，大規模并行報告基因檢測（MPRA）技術的發展檢測出了大量調節元件的活性，可以幫助我們明確哪些CRE在特定細胞類型中活躍，從而特異性靶向這些細胞。不過，人們還沒有掌握這些CRE作用的規則，也就是理解其中的“語法”。

研究團隊意識到，這個超出人類學習能力的問題，恰好是AI擅長的領域。我們可能比較熟悉的是，卷積神經網絡（CNN）可以通過學習圖像特征，區分不同物體（例如貓與狗）的照片。同樣，這項技術也可以學習用于區分細胞類型的CRE序列特征，例如導致基因在特定細胞中表達的轉錄因子結合位點，從而區分出不同的CRE、掌握不同CRE的“語言”。

圖片來源： 123RF

研究團隊將這兩項工具相結合，由MPRA提供AI模型訓練所需的大量CRE序列數據。為此，作者使用的數據來自人類的數十萬個DNA序列，包含了在血液、肝臟和大腦這3種細胞中的CRE活性。

經過訓練，AI模型能夠了解CRE序列的“語法”如何影響基因激活。利用這些規則，研發團隊開發的CODA（意為DNA活性計算優化）平臺能自主合成CRE序列，設計出數千種具有所需特征的新型CRE，并且這些合成的CRE能模擬出訓練中天然CRE的細胞類型特異性。

▲CODA設計合成CRE的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

通過大規模體外驗證，研究證實，這些合成的CRE在血液、肝臟和大腦的3種細胞系中，可以比天然序列更高效地驅動細胞類型特異性表達——它們在所需的細胞類型中激活基因，同時在不需要的細胞類型中避免基因激活。

在隨后的小鼠和斑馬魚體內實驗中，幾種合成CRE序列同樣表現出了良好的特異性。例如，一種CRE能激活發育中的斑馬魚肝臟的熒光蛋白，同時避免激活魚的其他部位。

研究指出，合成的CRE序列包含了負責在目標細胞類型中表達基因的序列組合，以及抑制或關閉其他細胞類型中基因表達的序列。這樣的序列特征賦予了合成CRE更強大的細胞特異性。

由此，該研究提出了一項從頭開始設計新型合成CRE的新策略。論文指出，程序化、高度精確、細胞類型特異性的CRE將有助于開發專門的報告基因、CRISPR 療法、基因替代方法等。目前，細胞類型特異性靶向遞送的缺陷阻礙了基因療法的應用。而具有細胞特異性功能的合成CRE，可以為納米顆粒和病毒載體技術提供補充工具，提升基因遞送能力。

參考資料：

[1] Sager J. Gosai et al., Machine-guided design of cell-type-targeting cis-regulatory elements. Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-08070-z

[2] Andreas R. Pfenning. Synthetic gene-regulatory sequence designed by AI. Nature (2024). DOI: 10.1038/d41586-024-03170-2

[3] Researchers flip genes on and off with AI-designed DNA switches. Retrieved October 23, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1061861

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