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毋庸置疑，肥胖與過度堆積的脂肪離不開關系，但很多人可能想不到，在健康狀態下，脂肪組織原本是幫助個體抑制食欲的主力軍。作為一種食欲調節激素，脂肪組織來源的瘦素會進入大腦，調節食物攝入過程，維持個體的能量平衡。脂肪組織的這一行為能幫助控制個體脂肪的總體質量，防止脂肪儲存過多。

許多肥胖個體由于幾乎對瘦素失去了敏感性，因此無法響應脂肪組織發出的“吃得夠多了”的信號。而充分了解瘦素相關的神經機制，將有望在未來帶來更多的肥胖治療靶點。

圖片來源：123RF

目前，科學家已經知道瘦素有兩個主要的調節對象，一個是前阿片黑素細胞皮質激素（POMC）神經元，POMC在水解后能激活黑素皮質素4受體（MC4R），觸發食欲抑制效果。今年3月《細胞-代謝》的一篇論文曾發現，隨著年紀增長，下丘腦神經元的MC4R水平會下降，從而引起食欲增加和“發福”等現象。

瘦素的另一個作用對象是刺鼠關聯蛋白（AGPR）/神經肽Y（NPY）神經元，這類神經元不僅發揮著促進食欲效果，還能抑制POMC神經元，因此瘦素會選擇性抑制它們的活性。在過去，POMC神經元和AGPR/NPY神經元被視作是一種“陰陽”調節的模式，但近期有研究發現里面可能還暗藏玄機。

根據《自然》雜志一篇新論文的報道，當直接刺激AGPR神經元時確實能夠快速促發食欲，然而急性刺激POMC神經元基本不會迅速產生調節效果，這說明在抑制食欲方面，瘦素還有其他調節對象。來自霍華德休斯醫學研究所的科學家發現，一種表達堿性核蛋白2（BNC2）的神經元同樣能響應瘦素信號，發揮快速的食欲抑制作用，并且能抑制AGPR/NPY神經元活性，這一全新發現也填補了瘦素調節神經機制的一大空白。

研究中，作者首先獲取了小鼠的丘腦弓狀核（ARC）樣本，這里是POMC神經元、AGPR/NPY神經元所富集的腦區。隨后，他們通過RNA測序對其中的細胞進行了篩選，主要是尋找瘦素受體陽性（Lepr+)的細胞，這些細胞中就有一些表達了POMC或者AGPR/NPY。

出乎意料的是，有些細胞盡管表達了瘦素受體，但上述兩類基因表達水平很低。在一小簇細胞中，作者發現它們居然有著高水平的BNC2，這是此前從未見過的，這也代表他們首次揭示了Lepr+細胞的一個全新亞型。

▲一種能響應瘦素的全新神經元亞型，可以幫助抑制食欲（圖片來源：參考資料[1]）

隨后，研究重點關注了小鼠進食行為與BNC2神經元的聯系，結果顯示當小鼠經過半天的禁食再度攝入食物后，BNC2神經元會逐漸響應和激活。除此之外，直接向小鼠體內注射瘦素，也可以獲得相同的效果。根據時間上的追蹤結果，BNC2激活能夠快速地抑制食欲，通過光遺傳學手段激活BNC2神經元20分鐘后，即使是隔夜禁食后小鼠也會迅速響應，減少攝食行為。

作者發現，當BNC2神經元被激活后，AGRP/NPY神經元活性會隨之下降，如此進一步讓食欲大減。但如果將BNC2神經元的瘦素受體敲除，即使脂肪組織能正常釋放瘦素，小鼠仍然會經歷過度飲食和肥胖。

論文指出，這些發現不僅讓我們認識了瘦素作用的一類全新神經元，更還有可能帶來調節食欲、幫助減肥的全新策略。如果通過攝入一種分子就能夠主動激活BNC2神經元，那么就有望幫助個體及時抑制進食欲望，減少能量攝入，這也有待科學家未來進一步探索。

參考資料：

[1] Tan, H.L., Yin, L., Tan, Y. et al. Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08108-2

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