吳妮王晨 | 撰文

王晨 | 編輯

科濟藥業剛過完10周年，就接到了FDA的“禮物”——解除對CT053、CT041和CT071在美臨床試驗的暫停。距離當初被暫停已經過去11個月，科濟藥業的創始人李宗海原本預想半年左右就能得到解決。

解除臨床暫停的消息一直讓李宗海充滿期待。等到真的到來那一刻，他說不上激動，只是將消息轉發到朋友圈，配文：“為下一個十年開了個好頭”。

這多少帶著一些創業者的樂觀主義精神：因為這個“好頭”，在一年前是一個噩夢，導致決定暫緩CT053的海外推進。

但李宗海認為要向前看，細胞治療是一條寬廣的賽道，要把資源投入更有價值的地方去，“科濟的技術也在不斷演化，從普通生產的自體CAR-T，再到快速生產的自體CAR-T，再到通用型的CAR-T，從二代的CAR-T，再到下一代的CAR-T。”

12月7日的ASH年會上，科濟將公布CT053、CT071和CT0590的臨床數據，這一消息再次提振了投資者的信心。

科濟的股價迎來久違的上漲。自11月1日發公告，科濟的股價一周整體漲幅約為66.4%。短期內的快速上漲帶來了技術性回調的需求，11月12日和13日股價下跌，這不影響科濟藥業在未來一段時間內依然會有較高的關注度。

暫停危機始末

2022年初，醫藥行業的運行仍受疫情影響時，科濟藥業在美國北卡羅萊納州建了個廠。并逐步在美國組建了本土團隊，同時在疫情解禁后陸續從總部派員去美國支持。同時推進CT041和CT053兩個CAR-T產品的臨床試驗，而且還申報了CT071這個新品種的臨床試驗，顯然挑戰不小。

對于任何一個生產工廠，新的廠房，新的團隊，自然會出現問題?“整個體系在逐漸完善的過程中?事實上，在FDA來之前,公司內部已經發出郵件, 本來是等想到工廠年度維保的時候集中精力把問題解決?”

沒想到的是，FDA的突擊檢查先來了? FDA查得更徹底，視角更全面，原來確實有一些問題沒有觀察到?

最后科濟于北京時間12月11日晚上收到FDA的通知,因CMC(包括生產工藝?雜質研究?質量研究及穩定性研究等,即藥學研究部分)相關問題,暫停CT053?CT041和CT071的臨床試驗?

CAR-T細胞是一種活的“藥物”，原材料來自于健康志愿者或者病人自身的細胞，這些細胞樣本是高度個性化的，生產過程也會涉及多環節的風險把控，這些特性會引入遠超其他藥品的變異性和復雜性。所以CMC問題一直是巨大的挑戰?由《Molecular therapy》發表的一項研究顯示,在2020年到2022年期間，FDA共暫停了33個CGT臨床試驗。

好消息是，解決CMC問題后依然可以上市。上述33個臨床暫停的案例中,8個(大約25%)暫停項目在IND提交后和患者開始給藥之前就已解決并實施到位,26項(約占80%)已經解除暫停,5項(約占15%)在2022年底前仍然生效?

藍鳥生物與BMS聯合開發的Abecma也因CMC問題被FDA延遲批準?不過,問題最終得到解決,Abecma也于10個月后獲批上市?

壞消息是CMC問題可能頻繁出現?美國 FDA 于 12 月 5 日公布了一封 8 月份發給諾華的無標題信,信中提到多次發現諾華的 Kymriah生產過程中與 CGMP 要求有重大偏離?

FDA曾指出大約100批Kymriah受到外源顆粒物質的污染,盡管企業實施了加強的目檢,但諾華仍繼續在Kymriah成品批次中發現顆粒物?FDA發現的霉菌問題也是如此,諾華實施了至少15項糾正和預防措施(CAPA),在2022年底的檢查中再次發現霉菌?

對于科濟來說,這是一次嚴峻的考驗?

為了解決該問題，科濟組建了一個由美國本土人才組成的CMC管理團隊，中國總部也派員積極參與，聯手針對FDA的意見進行整改。

一開始，外部顧問觀察下來認為FDA提出的問題可以解決的,比較樂觀?如今解除暫停，驗證了新團隊的能力。李宗海說，“細胞與基因治療的CMC永遠是一個挑戰，早一點接受FDA檢查、加強團隊能力是好事。如果等到NDA/BLA階段才發現問題，可能藥物獲批都會受阻，造成更大損失?！?/strong>

走鋼絲的創新藥之旅

被暫停的三個管線CT053、CT041和CT071中，CT053受沖擊是比較大的，從關鍵II期收尾到退出海外市場競爭。

CT053（澤沃基奧侖賽）在國內已經上市，用于治療復發或難治性多發性骨髓瘤成人患者。華東醫藥以 2 億首付款+最高10.25 億里程碑付款，引進澤沃基奧侖賽中國大陸獨家商業化權益。截至2024年7月31日，從華東醫藥獲得52份訂單。

澤沃基奧侖賽還通過了今年醫保目錄初審，但和其他CAR-T一樣沒有上談判桌，百萬定價是自體CAR-T繞不過去的大山。

候選產品中，靶向GPRC5D的CT071也是用于治療多發性骨髓瘤，如果能證明其與BCMA CAR-T相當的效果，或許就能彌補CT053的遺憾。

相比血液腫瘤，科濟在實體瘤領域也有一些進展。李宗海提到CT041大概明年上半年要遞交NDA。CT041是全球首個進入實體瘤治療驗證性II期臨床試驗的CAR-T細胞候選產品。截至目前臨床數據也比較積極。

距離全球第一個CAR-T治療白血病案例已經過去11年,實體瘤CAR-T仍然是科學和制藥界沒有摘下的圣杯?

李宗海在創業初期開展的都是實體瘤臨床試驗,針對GPC3 靶點治療肝細胞癌的CAR-T 臨床試驗?針對EGFR/EGFRvIII雙靶點治療膠母細胞瘤的CAR-T,針對Claudin18.2靶點治療胃癌?胰腺癌的CAR-T 的臨床試驗?實體瘤CAR-T的進程是孤獨且艱難的?科濟沒什么可以追隨的范本,但有一系列失敗的先例?

除了實體瘤，同種異體CAR-T也成為一個極為重要的突破方向。同種異體CAR-T細胞產品的生產可以實現標準化，提高治療的一致性和可靠性，極為顯著地降低單個產品的生產成本。科濟的CT0590就是靶向BCMA的同種異體CAR-T。

CT0590的數據將于第66屆美國血液學會（“ASH”）年會上以壁報形式展示，大會將于2024年12月7日至10日舉辦。上述產品的摘要已在ASH官網公布。其中，CT0590研究初步結果表明，CT0590通用型CAR-T細胞療法的安全性可控，同時實現了深度和持久的臨床緩解。

在鋼絲上行走十年,醫生出身的李宗海依然把“治愈患者”當作職業生涯的目標。現在有一條管線讓他看到完成這一目標的希望。科濟最早的管線GPC3 CAR-T消失在大眾視線很多年,李宗海透露GPC3 CAR-T一期臨床已經做完,考慮到用于末線治療,患者支付動力不高?科濟將該品種推向肝癌術后輔助治療，針對由有復發風險的高危病人。

2024年1月15日，CT011新藥臨床試驗申請（IND）已獲得CDE批準，用于治療手術切除后出現復發風險的GPC3陽性的IIIa期肝細胞癌（HCC）患者。而最早進行治療的兩位患者，已經無瘤生存7年。

即便在科濟多事之秋，李宗海一提及此事，依舊認為這是讓他最感到驕傲的成功。

CAR-T渡劫

現在回頭看,李宗海覺得自己是比較幸運的?

李宗海沒有海外背景,但出海后一直很順利?“三個管線的IND一個月拿到的,CT053和CT041被美國FDA授予"再生醫學先進療法"(RMAT),意味著同時享有FDA的“突破性療法”和“快速通道”等多項支持政策?其中,科濟在申請CT053的RMAT認證時,提交的是中國臨床研究數據,沒有美國病人的數據?在港股上市的第二年,2022年,科濟生物斥資1.57億美元在北卡羅來納州建設生物工廠?

科濟幸運的趕上了一個時代，被資本偏愛，是國內第三家在港股上市的細胞治療企業?在IPO中，基石投資者同意按發售價認購可供認購的發售股份數目,總額約2.3億美元,相當于總發售股份約57.4%-60.4%?基石投資者的數量和如此高的認購比例都體現出市場的認可?

CAR-T像任何一個新賽道一樣，在早期發展過程中，注定在成本效益和普及性等方面有諸多挑戰，特別是面臨著嚴格的安全性評估和監管審查。

而在生物制藥寒冬期，任何安全性上的風吹草動都會引起投資者的不安。

去年,FDA宣布調查靶向BCMA或靶向CD19的CAR-T細胞療法存在的引發T細胞惡性腫瘤的嚴重風險?美股市場上,被波及到的BMS?吉利德?傳奇生物股價收跌?

但在專業醫學層面，細胞惡性腫瘤在接受CAR-T治療患者中的發病率非常低，Moffitt癌癥中心的Frederick Locke教授在MedPage Today的采訪中也提到，“接受CAR-T治療的患者中，T細胞淋巴瘤的發生率約為萬分之1或2”，相對于對患者帶來的獲益，這樣的風險幾乎可以忽略不計。但面對新興領域，FDA對安全性極其重視。但FDA最后也會重視臨床專家的意見。

“在臨床試驗中，加一個相關性試驗并不難，而且在已經上市的藥品中加一個安全性警告即可。”一位臨床專家認為，實際上這一調查不會影響CAR-T藥品的上市。但科濟受此影響,港股隔天跌破23%?

李宗海有一個引以為豪的成果,科濟的CT071是美國同靶點藥物中第二個進入臨床試驗的,優勢在于可將生產時間縮短至2天,生產技術更好,對于成本高昂的CAR-T，在制藥人眼中的降低成本、提高效率的好消息，當時卻沒有在港股引起反應?

如今在二級市場回暖的大環境下，市場對積極信號不再無視。CT0590的數據披露，資本市場給予了積極的響應。

從選擇細胞治療賽道開始，藥企就相當于開啟“闖關模式”，需要用臨床數據或者重磅海外BD，對抗投資者強烈的不安全感。

在漫長的光明中，會有無數至暗時刻。即便如此，依舊不能抹殺CAR-T“癌癥治療領域最被看好的賽道”的地位。

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吳妮：nora4409

王晨：fanxinbeijing2007

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