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撰文 | 主任醫師陳泉峰

骨質疏松癥（OP）是一種以骨量低、骨組織微結構損壞所導致骨脆性增加并易發生骨折為特征的全身性骨病，其帶來的骨質疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致殘和致死的主要原因之一?？构撬伤幬镉卸喾N，其中雙膦酸鹽是臨床應用最為廣泛的抗骨質疏松癥藥物之一，也是國內外多部指南推薦的一線抗骨質疏松癥藥物。但此類藥物種類繁多，使用復雜，而且副作用較多，雖然是一線治療藥物，不少基層醫生對其臨床使用掌握并不熟練。下面筆者參考文獻，對其適應證、使用注意、禁忌癥……做一總結，以饗讀者。

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雙膦酸鹽是一種什么樣的藥物？

雙膦酸鹽是焦膦酸鹽的穩定類似物，其特征為含有P-C-P基團，與骨骼羥基磷灰石有高度親和力，能特異性結合到到骨重建活躍部位，通過抑制破骨細胞的成熟與活躍而抑制骨吸收。

雙膦酸鹽不僅可以防止骨丟失，還可以使骨量增加，提高腰椎和髖部骨密度。有充分的循證醫學證據顯示雙膦酸鹽可顯著降低椎體骨折、非椎體骨折和髖部骨折風險，因此在抗骨質疏松治療中占有非常重要地位。

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臨床常用雙膦酸鹽類藥物有哪些？

臨床常用的雙膦酸鹽類藥物及用法用量如下表：

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不同品種雙膦酸鹽類臨床應用要點

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適應證

目前國內常用的雙膦酸鹽均被國家食品藥品監管總局（CFDA）批準用于治療絕經后骨質疏松癥。其中阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉適用于男性骨質疏松并被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療糖皮質激素誘發的骨質疏松癥（GIOP）。依替膦酸二鈉還適用于增齡性骨質疏松癥;而氯膦酸二鈉適用于各種類型骨質疏松癥。

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禁忌證

①所有雙膦酸鹽均禁用于低鈣血癥、妊娠和哺乳期婦女及對本類藥物過敏者；

②口服制劑阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、米諾膦酸禁用于導致食管排空延遲的食管異常，例如食管狹窄或弛緩不能；不能站立或直坐至少30分鐘者；

③唑來膦酸、伊班膦酸鈉禁用于肌酐清除率＜35mL/min的嚴重腎功能損害患者；

④依替膦酸二鈉、氯膦酸二鈉禁用于骨軟化癥及嚴重腎功能損害患者。

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使用注意

①口服雙膦酸鹽類藥物對食管有刺激，因此所有雙膦酸鹽類口服制劑需清晨空腹服用，200~300mL白開水送服，服藥后30min內應保持上半身直立（站立或坐位），避免平臥，不要在睡覺時或起床前服藥。服藥30min后再攝入食物或其他藥品。藥片需完整吞服，不要咀嚼或吮吸藥片，以免引起口腔潰瘍。

②雙膦酸鹽類注射劑在靜脈滴注前需充分水化，唑來膦酸注射液每年使用1次，伊班膦酸鈉注射液每3個月使用1次。此類藥物貯藏條件為密閉，常溫下（不超過25℃）保存，有效期通常為36個月。

③依替膦酸二鈉需兩餐間服用，間斷、周期性服藥（即服藥兩周，停藥11周，然后再開始第2周期服藥）。停藥期間可補充鈣劑及維生素D；服藥2h內，避免食用高鈣食品、含礦物質的維生素、抗酸藥。

④氯膦酸二鈉須空腹服用，服藥1h內，避免進食牛奶、食物或含鈣和其他二價陽離子的藥物。治療期間必須保持足量的液體攝入，高鈣血癥或腎功能受損患者使用時，這一點尤其重要。

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雙膦酸鹽的安全性如何？

雙膦酸鹽總體安全性較好。

（1）部分患者首次口服或靜脈輸注雙膦酸鹽后可能出現一過性發熱、骨痛、肌痛等一過性“類流感樣”癥狀，多在用藥3天內自行緩解，癥狀明顯者可予非甾體類解熱鎮痛藥對癥治療。

（2）頜骨壞死（ONJ）：ONJ是雙膦酸鹽罕見不良反應。在原發性骨質疏松癥患者中，ONJ的發病率僅為萬分之一到十萬分之一。超過90%的ONJ發生于惡性腫瘤患者應用大劑量靜脈輸注雙膦酸鹽后，發生率約1%-15%，也可見于存在嚴重口腔疾患者等。已使用雙膦酸鹽治療的患者，如需進行復雜侵入性口腔手術時，建議暫停雙膦酸鹽治療3-6個月后再實施口腔手術，術后3個月如無口腔特殊情況，可恢復雙膦酸鹽治療。

（3）非典型性股骨骨折（AFF）：AFF在使用雙膦酸鹽類藥物的患者中絕對風險非常低（3.2-50例/100000人年）。AFF發生可能與應用雙膦酸鹽類藥物療程時長有關。一旦發生AFF，應立即停用雙膦酸鹽等骨吸收抑制劑，停藥后AFF風險迅速下降。

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雙膦酸鹽的用藥療程

抗骨質疏松癥治療是個長期的過程，所有治療至少應堅持1年。雙膦酸鹽由于具備半衰期長、作用持久的特點，在完成一定治療療程后，若患者骨折風險不高，可停藥進入藥物假期，而其他藥物由于作用短效，不具備藥物假期條件，停藥后需立即開始序貫治療。

《2022版原發性骨質疏松癥診療指南》建議口服雙膦酸鹽一般用5年，最長可達10年。靜脈唑來膦酸，高骨折風險患者一般用3年；極高骨折風險者建議6年。同時在治療前和停藥前都須全面評估骨質疏松性骨折的發生風險，并對患者進行骨折風險分層管理。

若骨折風險不高（如全髖部或股骨頸骨密度T-值＞-2.5且治療期間未再發生骨折），可考慮進入藥物假期，一般1～3年；若仍為骨折高風險，可延長口服雙膦酸鹽治療至10年、唑來膦酸至6年。若雙膦酸鹽類藥物治療已達到最大療程，但患者骨折風險依然很高，可給予其他抗骨質疏松癥藥物進行序貫治療，如特立帕肽、羅莫佐單抗、地舒單抗。

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關于使用雙膦酸鹽類治療的“藥物假期”和“重啟治療”

由于雙膦酸鹽類藥物治療超過5年的獲益證據有限，而且使用超過5年，可能會增加罕見不良反應（如下頜骨壞死或非典型股骨骨折）的風險，因此藥物假期的概念應運而生。

“藥物假期”是雙膦酸鹽抗骨質疏松治療中非常重要且特有的內容，一般是骨質疏松患者在使用雙膦酸鹽類藥物在連續治療一段時間后，在醫生的指導下，暫時停止治療的時期。其基本原理源自于骨骼中積累的雙膦酸鹽，在停止治療后數月或數年內仍能繼續釋放而發揮延遲作用，在患者仍然受益于抗骨折療效的同時，藥物不良反應的風險可能降低。

一般來說，骨質疏松患者在連續服用雙膦酸鹽3-5年后，就應考慮停藥，進入“藥物假期”。如果繼續服用，骨密度不僅不會繼續升高，而且會出現下降，甚至會出現不典型骨折和下頜骨壞死等嚴重并發癥。因此停服藥物也是一種治療方法。

具體的施行準則與方法目前并無明確共識。綜合考慮，對于年齡<70歲股骨頸BMDT值≥-2.5無骨折危險因素，之前無脊柱或髖部骨折史且骨轉換標志物水平較低的中低骨折風險患者，推薦連續用5年（口服）或者3年（注射）之后進入為期3年左右的藥物假期；但對于高骨折風險的患者，應當堅持使用6-10年后酌情給予1-2年的藥物假期。

除雙膦酸鹽藥物外，其他抗骨質疏松藥物一旦停止應用，療效就會快速下降，雙膦酸鹽類藥物停用后，其抗骨質疏松性骨折的作用可能會保持數年。藥物假期的概念并不適用于其他非雙膦酸鹽類的抗骨質疏松藥物。

藥物假期應該被視為暫時的而非永久的主動中斷治療的過渡時期，藥物假期期間，建議定期（停藥開始第1年每6個月1次，此后每年1次）檢測骨密度，每6個月檢測骨轉換標記物。當骨密度明顯下降T值≤-2.5，骨轉換標記物顯著升高或者出現新發骨折時，建議結束藥物假期，繼續雙膦酸鹽或其他抗骨質疏松藥物治療，即“重啟治療”。

參考資料：

[1].謝青青.雙膦酸鹽抗骨質疏松癥研究進展[J].西部醫學.2021,33(2):308-312.

[2].林華.骨質疏松癥骨微結構的病變與藥物治療[J].中華骨科雜志,2022,42(22):1531-1538.

[3].中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發性骨質疏松癥診療指南(2022)[J]. 中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志, 2022, 15(6):573-611.

[4].張玉,游如旭,張聰,等.骨質疏松癥治療藥物合理應用專家共識（2023）[J].中國醫院藥學雜志,2024,44(09):985-1006.

本文首發：醫學界內分泌頻道

責任編輯：小葉

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