晝夜節(jié)律（Circadian rhythms）是許多生理過程的核心調(diào)節(jié)者，尤其是在神經(jīng)系統(tǒng)中。早期的研究已經(jīng)表明，晝夜節(jié)律與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，如神經(jīng)發(fā)育障礙、情緒障礙、癲癇、帕金森病和癡呆等。然而，目前對(duì)于大腦病理過程如何影響這些生物節(jié)律的表達(dá)還缺乏明確的認(rèn)識(shí)。此外，超晝夜節(jié)律（Ultradian rhythms），即發(fā)生在分鐘到小時(shí)尺度上的節(jié)律，盡管在生物體中同樣重要，但其在病理?xiàng)l件下的研究較少。因此，理解這些節(jié)律在病理大腦組織中的變化對(duì)未來治療方式的發(fā)展至關(guān)重要。

本研究通過對(duì)38名難治性局灶性癲癇患者的6338小時(shí)iEEG記錄進(jìn)行回顧性分析，主要關(guān)注大腦不同區(qū)域的晝夜和超晝夜節(jié)律，探討病理組織中這些節(jié)律的變化。研究結(jié)果表明，病理組織中的晝夜和超晝夜節(jié)律相較于健康組織顯著減弱，這種現(xiàn)象不受區(qū)域差異的影響，且節(jié)律減弱在時(shí)間上是持續(xù)的。此外，癲癇發(fā)作的負(fù)荷和發(fā)生頻率與節(jié)律的減弱無關(guān)。研究進(jìn)一步提出，恢復(fù)這些節(jié)律調(diào)節(jié)可能為未來的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療提供新的方向。

研究方法

1. 數(shù)據(jù)來源與患者選擇：

本研究的數(shù)據(jù)來源于英國國家神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)外科醫(yī)院的38名難治性局灶性癲癇患者。這些患者的長(zhǎng)期顱內(nèi)腦電圖（iEEG）記錄被用作術(shù)前評(píng)估的一部分。每位患者的iEEG記錄時(shí)間從2天到21天不等，累積的總時(shí)長(zhǎng)為6338小時(shí)。這種記錄為研究大腦不同區(qū)域的晝夜節(jié)律和超晝夜節(jié)律提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)。由于是回顧性研究，研究并未專門控制環(huán)境因素，因此超晝夜節(jié)律和晝夜節(jié)律的定義僅基于EEG數(shù)據(jù)中的信號(hào)波動(dòng)時(shí)間尺度，而不代表外部環(huán)境條件。

研究結(jié)果分析

1. 晝夜節(jié)律的減弱：

研究發(fā)現(xiàn)，在病理組織中，晝夜節(jié)律顯著減弱，尤其是delta頻段功率的晝夜節(jié)律更為明顯。在圖1的示例中，某位患者在7天內(nèi)的delta頻段功率經(jīng)過濾波后，僅保留了19-31小時(shí)周期的晝夜節(jié)律。該患者的病理組織區(qū)域晝夜節(jié)律功率最弱，集中在左下頂葉和其他兩個(gè)病理區(qū)域。通過AUC量化，病理區(qū)域的節(jié)律減弱程度為0.92，表明病理組織中晝夜節(jié)律的顯著減弱。進(jìn)一步分析表明，66%的患者在病理組織中存在delta功率的晝夜節(jié)律減弱，且其他典型EEG頻段（theta、alpha、beta、gamma）也顯示出類似的結(jié)果。

圖1 | 病理區(qū)域的δ波功率的晝夜節(jié)律減弱

2. 超晝夜節(jié)律的減弱：

除了晝夜節(jié)律外，超晝夜節(jié)律在病理組織中同樣表現(xiàn)出明顯的減弱。以3-6小時(shí)周期的超晝夜節(jié)律為例，病理區(qū)域的AUC值為0.96，表明該區(qū)域的節(jié)律顯著減弱。整體隊(duì)列的中位AUC為0.69，表明在所有患者中，超晝夜節(jié)律的減弱在病理組織中具有普遍性。圖2展示了3-6小時(shí)節(jié)律的功率在病理區(qū)域和健康區(qū)域之間的顯著差異，驗(yàn)證了病理組織中超晝夜節(jié)律減弱的廣泛存在。

圖2 | 病理區(qū)域的δ波功率的超晝夜節(jié)律減弱。

3. 病理與節(jié)律減弱的獨(dú)立關(guān)聯(lián)：

研究通過控制腦葉位置和其他潛在變量，驗(yàn)證了病理組織與節(jié)律減弱之間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)性。圖3展示了3-6小時(shí)超晝夜節(jié)律的功率在不同腦葉中的分布情況。盡管不同腦葉中的節(jié)律功率存在一些差異，但病理組織中的功率始終較低，且這種趨勢(shì)在各個(gè)患者中表現(xiàn)一致。通過混合效應(yīng)回歸模型，研究表明，無論腦區(qū)域如何，病理組織中的節(jié)律均表現(xiàn)出顯著的減弱。進(jìn)一步的似然比檢驗(yàn)顯示，病理的影響比單純考慮腦區(qū)域更能有效解釋節(jié)律減弱的現(xiàn)象。

圖3 | 在控制大腦區(qū)域的情況下，組織病理與節(jié)律減弱相關(guān)。

4. 癲癇發(fā)作對(duì)節(jié)律的影響：

為了評(píng)估癲癇發(fā)作對(duì)節(jié)律的影響，研究在不同的時(shí)間窗口內(nèi)計(jì)算了晝夜節(jié)律和超晝夜節(jié)律的AUC，并比較了圍周期（發(fā)作前后）和間歇期的AUC分布。圖4顯示，晝夜節(jié)律的AUC在圍周期和間歇期之間沒有顯著差異，表明癲癇發(fā)作對(duì)節(jié)律的減弱沒有直接影響。此外，癲癇發(fā)作的負(fù)荷（每小時(shí)的平均發(fā)作次數(shù)）與delta頻段晝夜節(jié)律的AUC無明顯相關(guān)性，表明癲癇發(fā)作的頻率和節(jié)律減弱之間沒有顯著的時(shí)間關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果表明，節(jié)律減弱是持續(xù)的，而不是由于癲癇發(fā)作的急性影響。

圖4 | 在病理組織中，節(jié)律隨時(shí)間減弱且與癲癇發(fā)作的發(fā)生無關(guān)。

5. 其他可能的影響因素：

研究還分析了患者的年齡、性別、抗癲癇藥物使用情況和癲癇類型，未發(fā)現(xiàn)這些因素對(duì)節(jié)律減弱有顯著影響。此外，病理類型的差異也未對(duì)節(jié)律的減弱表現(xiàn)出顯著影響，表明節(jié)律減弱在病理組織中具有普遍性，而不依賴于特定的病理類型或臨床變量。

結(jié)論展望

通過對(duì)38名難治性癲癇患者的長(zhǎng)期顱內(nèi)腦電圖記錄進(jìn)行分析，本研究首次在人類體內(nèi)提供了病理組織中晝夜節(jié)律和超晝夜節(jié)律減弱的電生理證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，病理組織中的生物節(jié)律在多個(gè)時(shí)間尺度上均表現(xiàn)出顯著減弱，這種現(xiàn)象在多個(gè)EEG頻段（如delta、theta、alpha等）中都有體現(xiàn)，且與腦區(qū)域和癲癇發(fā)作的發(fā)生無關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)為理解大腦病理組織中的生物節(jié)律調(diào)節(jié)提供了新的視角，也為未來的治療方法提供了可能的突破口。

未來的研究應(yīng)進(jìn)一步探索如何通過干預(yù)恢復(fù)病理組織中的生物節(jié)律，從而減輕神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀或進(jìn)展。此外，研究還應(yīng)擴(kuò)展到其他類型的信號(hào)特征，以探討不同病理是否在不同節(jié)律中斷方面表現(xiàn)出獨(dú)特的模式。通過更大規(guī)模的患者數(shù)據(jù)和更廣泛的腦區(qū)域覆蓋，未來的研究有望揭示病理組織中生物節(jié)律減弱的更深層機(jī)制，并為疾病模型的發(fā)展和治療策略的制定提供更加全面的理論支持。

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