來源 | 知識分子
作者 | 蘇惟楚

諾和諾德研究與早期開發首席科學顧問：羅蒂·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）

在過去10年里，沒有任何一款藥物的風頭比得上GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）司美格魯肽。

在它上市的第6個年頭，也就是2023年，銷售額達到212億美元，直逼全球藥王的寶座。

GLP-1RA被認為是劃時代的藥物，《科學》雜志授予它2023年度科學突破冠軍獎，因為“GLP-1RA類藥物不僅改變了肥胖癥的治療方式，也改變了人們對肥胖的理解——肥胖是一種源于生物學的慢性疾病，而不是簡單的意志力問題。”

就在兩個月前，被譽為諾貝爾獎“風向標”的拉斯克獎將臨床醫學研究獎授予了三位GLP-1類藥物的開發者——喬爾·哈本納（Joel Habener）、斯韋特蘭娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）和羅蒂·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）。

前兩位科學家發現了這種激素的生理活性形式，而克努森在制藥巨頭諾和諾德供職期間的努力，將其轉化為劃時代的藥物。

01
孤獨的研究者

人們總會問，為什么是克努森？要知道，這位今年的拉斯克獎得主，在諾和諾德領導開發GLP-1RA類藥物的長達20年里都沒有博士學位。

30年前，減重藥物還是一個無人問津的領域。減肥藥芬-芬（Fen-Phen）帶來的惡果仍在領域內震蕩，這一曾經飽受醫生和患者青睞的藥物，上市后被曝出可能導致肺動脈高壓和心臟瓣膜疾病，大量訴訟涌現。對于生產一種安全的減重藥物，制藥公司、醫生和公眾已喪失信心。

禮來（Eli Lilly）公司拒絕了當時的研發主管理查德·迪馬基（Richard DiMarchi）進一步研發GLP-1的提議。迪馬基在一項小規模試驗中發現，注射這種激素具有減重的效果，他和另一位合作者申請了專利。

在當時，這種態度不僅禮來公司持有，盡管研究者發現GLP-1在治療糖尿病和肥胖癥領域的潛力，大多數制藥公司都對開發GLP-1RA類藥物一事心灰意冷。

因為一個無法逾越的障礙，GLP-1是一種半衰期非常短的物質——血液中的酶在2分鐘內就會將其分解。這一問題無法解決，就意味著這個價值數十億美元的想法只能是空想。

也因此在十幾年里，GLP-1的相關研究遇冷，早期研究者丹尼爾·德魯克（Daniel Drucker）曾回憶，在90年代很長一段時間，關于GLP-1的討論都被放在會議的末尾，當演講者開始發表演講時，很多與會者都已經離席。“大家已經去了機場，人們正在拆除展品。”

但肥胖這一世紀公共衛生危機已經開始逼近。

自上個世紀90年代開始，全球各國的肥胖率開始飆升。《柳葉刀》雜志的一項研究發現，從1990年到2022年，全球兒童和青少年的肥胖率增加了三倍，成年男性的肥胖率增加了近三倍，女性的肥胖率增加了一倍多。

克努森在北京向《知識分子》回憶起那段往事，“迪馬基問我，‘當時我是研發主管，你只是個初級科學家，我都沒有成功說服禮來，你是怎么做到的？’”

1991年，克努森大學畢業兩年后進入諾和諾德GLP-1項目組，27歲的她是項目組最年輕的成員，每天的工作是用移液槍把化合物鋪到96孔板里。

三年后，她休完產假回歸公司，項目組幾乎被裁空了，她的新上級，33歲的唐邁之（Mads Krogsgaard Thomsen）告訴她，“你來搞清楚GLP-1”。

“不得不說，我有點孤獨。”很多年后，克努森這樣評價她剛接手GLP-1項目時的感受。她成了公司里唯一了解GLP-1的人。她曾經自嘲，“當初選中我可能是因為他們發現了我的優勢——不太在意別人對我的看法，也不太愿意承認自己有不知道的事情或做錯了的事情。”

她克服了孤獨，一如讀書時那樣，因為一頭紅發，讀書時她總遭遇孤立和排斥。這頭紅發今天已經褪去，但她的性格并沒有褪色。

公司內部也不斷有反對的聲音，有人并不相信會有一款成功的減重藥物能問世。但也有人仍然堅持“我們應該有治療肥胖的藥物”。

很長一段時間，人類都只認為肥胖是一種個人選擇帶來的結果，輿論指責肥胖癥患者貪婪、失控——但這無疑是偏見。

一位肥胖癥患者對《知識分子》描述她的感受，“我緩慢地穿過人群，為擦碰到別人的身體感覺愧疚”，從念書起，她就因體型被起了各種外號，“我不止一次聽到有人充滿善意地問，你是不是可以少吃一點，或者多做一些運動。事實上，他們對我并不了解，但已經下了定義，這是一個飲食無度、生活放縱的人。”

與此同時，人類應對肥胖的手段可謂捉襟見肘。市場上的減肥藥總會爆出各種安全問題，人們對擁有一款安全減重藥物的信心節節退后。一些超重患者往往只能通過選擇切胃、胃腸改道等大型手術才能達到治療目的。在中國，這樣一臺手術費用高達3萬至9萬之間。

02
劃時代藥物的誕生

接手GLP-1RA項目30年后，克努森向《知識分子》回憶，這是她喜歡這家公司的原因所在，“它是開放的，人們愿意聽一聽不同的聲音。這也是諾和諾德的價值觀，尊重大家的工作方式。我們最終被允許繼續投入，并堅持下來了。”

當時的諾和諾德只有一棟辦公樓，行政團隊和研究團隊在一棟大樓里辦公。時任首席執行官Mads ?vlisen記得克努森的名字，每次見到她都會打招呼，詢問她的工作進度。

后來，盡管繼任的首席執行官Lars Rebien S?rensen個人并不認為應該開發治療肥胖的藥物，但他還是尊重了這些年輕科學家的意見。

克努森記得每一位支持者，她首先提及了上司唐邁之博士。2000年，他成為了諾和諾德公司的首席科學官，直到三年前卸任。“他一直非常支持我。如果沒有他的支持，這件事就不會有任何進展。”

當遇到困難時，唐邁之頂住了上級壓力，并主持招聘了藥物化學家和實驗員，也正是這個團隊，和克努森一起打造出了半衰期為12個小時的第一個人源性GLP-1RA類藥物，并把它作為糖尿病藥物推向了市場。

克努森并不滿足于此，她提到一位負責臨床試驗的科學家，和她一起積極推動項目，同時進行糖尿病和肥胖癥的研究。

同時，克努森還得到了科學界的幫助，對她來說，就像一個大腦的外置硬盤。

丹麥哥本哈根大學的延斯·尤爾·霍爾斯特（Jens Juul Holst）是她提到的第三位支持者，這位科學家是早期GLP-1的發現者之一。“我遇到問題的時候，可以隨時給他打電話。他在這個領域的工作時間比我長得多，他知道所有的文獻，并不斷生成數據。”

克努森和科學界的聯系非常緊密，她稱自己曾經“與世界上所有研究GLP-1的人都有聯系”。

“至少在15年的時光里，GLP-1都是一個不受歡迎的領域。在這個非常小的圈子里，科學家彼此了解，互相支持。在很多人都不看好的情況下，諾和諾德堅持了下來，幾乎獨享了這個空間，擁有了很多關于該技術的知識產權。”

2014年，諾和諾德的第一代GLP-1RA類藥物利拉魯肽（liraglutide）被FDA批準用于減重——這是我們夢寐已久的安全有效的減重藥物。

克努森在很多場合都會被問，“發現GLP-1的減重效果是否是‘靈光一現’？”

相比一項持之以恒的科學工作，人們更喜歡偶然性的故事情節。

但克努森告訴《知識分子》，從一開始，GLP-1的減重機制就比較清晰，克努森很早就決定同時開發GLP-1用于治療糖尿病和肥胖癥。

“相比糖尿病，肥胖癥的研究起步晚一些，但并不是因為我們的認知滯后。科學機制是早就存在的。早在20世紀80年代末，GLP-1在大腦中起作用的論文就已經發表。1996年1月，《自然》雜志上發表了關于GLP-1在肥胖癥方面作用的第一篇重要論文。”

但當時，與應用于糖尿病的治療不同，對于是否開發GLP-1類藥物的減重功效，克努森和同路者之間也有過分歧。一些同事主張減重藥物應該作用在大腦中與飽腹感和食欲相關的神經回路上，小分子藥才能穿越血腦屏障，而GLP-1屬于大分子藥。甚至包括克努森的支持者之一霍爾斯特也堅持認為，GLP-1的減重效果是通過影響胃排空速度實現的。

克努森沒有理會這些，她堅持從試驗中尋找答案。試驗表明，雖然血腦屏障阻止GLP-1在整個大腦中擴散，但該藥物能夠進入腦室周圍器官，到達腦干、間隔核和下丘腦，而下丘腦也是參與食物調節的部分。

逐步地，克努森發現，GLP-1在大腦的很多區域產生作用——它既影響饑餓感激素，又影響飽腹感激素，還影響獎勵系統——而這事關一個人是否想進食，是否喜歡眼前的食物等等。從患者的角度，使用藥物后，他們能夠更好地控制飲食。

團隊克服了GLP-1在血液中存在不過2分鐘的問題，他們打造的利拉魯肽（liraglutide)，藥品半衰期達到了12小時。但他們并不滿足于此，開始攻克更長效的藥物，在研究了大約4000多種不同的分子后，選擇了第二代GLP-1受體激動劑司美格魯肽，它與人GLP-1同源性高達94%。

諾和諾德進行的包括STEP系列研究在內的全球大型臨床研究共納入約25,000例超重和肥胖受試者，數據顯示，司美格魯肽能平均實現約17%的體重降幅，其減重效果可以持續至少2年。

今年6月，繼2021年在美國獲批用于長期體重管理后的第三年，諾和盈?（境外商品名Wegovy?）被中國國家藥監局批準用于長期體重管理，于11月在中國上市。提到肥胖癥治療，諾和諾德大中國區醫藥質量部企業副總裁張克洲說道，“我們知道肥胖癥本身就是一個由生物、遺傳、社會、心理和環境等因素相互作用引起的復雜疾病，不同的患者有不同的需求，所以我們不斷擴大管線，探索新的解決方案，以滿足不同肥胖癥患者群體的個體化治療需求。”

在GLP-1RA類藥物上市之后，基于過往其他減肥藥物的歷史，人們一直對其安全性保持關注。

作為諾和諾德全球開發執行副總裁，馬丁·霍爾斯特·蘭格（Martin Holst Lange）并沒有回避這一問題，“司美格魯肽2017年上市以來，我們已經獲得了大量關于安全方面的數據。目前我們可以說，司美格魯肽在內的GLP-1RA這一類藥物風險和獲益特性方面，是非常積極的。”

諾和諾德全球開發執行副總裁：馬丁·霍爾斯特·蘭格（Martin Holst Lange）

2023年曾有報告提示，司美格魯肽的使用可能跟甲狀腺癌癥風險相關，蘭格對此回應，當時他們就已經關注，并對其進行了評估，“無論是監管部門還是從我們的競爭對手得出來的結論都是，甲狀腺癌和司美格魯肽的藥物使用之間不存在直接關聯。”

蘭格說，他們對于藥物風險問題實時關注，每報告新的藥物風險，都會及時確認是否與藥物使用相關，如果確認有新的安全信號，就會將其放在藥品說明書中，到目前為止，蘭格總結，“GLP-1RA類藥物最常見的不良反應是胃腸道不良反應。”

對于另一些使用者來說，為了避免體重反彈，他們希望長期使用藥物實現減重。對于長期用藥的安全，蘭格告訴《知識分子》，他們進行了一項覆蓋超過17,500人，為期五年的SELECT研究，證實了長期（五年）用藥的安全。

03
重塑對肥胖的理解

2023年，《科學》發布社論稱，GLP-1RA類藥物不僅改變了肥胖癥的治療方式，也改變了人們對肥胖的理解——肥胖是一種源于生物學的慢性疾病，而不是簡單的意志力問題。

“大多數人可能會認為身體比較肥胖的人可能就是意志力不夠，管理不好自己。只要他們能夠有比較強的意志力，能夠管住自己少吃多運動，我們就能夠解決肥胖癥的問題——但這是偏見。”蘭格對《知識分子》表示，“事實是，肥胖并不完全只是一個人的意志力問題，而是有很多相關的生理因素。”

研究報告揭露，肥胖的產生不只是飲食失控或者缺少運動，可能與大腦神經生物學交互作用相關，神經元對個體的攝食行為和能量消耗進行調節，一旦失衡，肥胖可能就會產生。

“肥胖是人與現代生活相互作用產生的不幸結果”，克努森說，“我們擁有的基因庫是為石器時代設計的，那時人類需要不停奔跑尋找食物，但到了今天，一切都變得太簡單了。我們有車，我們整天坐著，我們有太多的零食。作為人類實在是太容易了。”

也因此，越來越多的人認為，不能把減重問題歸于個體責任。“這不僅僅是生活方式選擇的問題，如果僅僅是少吃多動這么簡單，它就不會成為一個問題了”，諾和諾德全球藥物發現高級副總裁卡琳·孔德-克納佩（Karin Conde-Knape）說。

諾和諾德全球藥物發現高級副總裁：卡琳·孔德-克納佩（Karin Conde-Knape）

諾和諾德全球副總裁兼大中國區總裁周霞萍表示：在諾和諾德，我們致力于改變世界對肥胖癥的疾病認知。肥胖并不是審美命題，而是嚴肅的健康問題。我們希望和志同道合的伙伴一起努力，讓公眾正視這個被誤解的疾病，消除肥胖污名化。

克努森描述她所研發的這種注射藥物，“盡管許多其他公司認為，必須制造小分子或基于片劑的藥物來治療肥胖癥和糖尿病，但可能患者更喜歡每周注射一次，而不是每天服用一次片劑，因為你可以在周末注射，不必再花其他時間來考慮這件事了。”

也因此，GLP-1RA類藥物的出現將肥胖癥患者從舊有的敘事體系中打撈出來，肥胖癥患者需要的不是道德貶斥，也不需要有人一遍遍告訴他們，他們如何構成了龐大的醫療負擔分母，他們更需要的是更明確的、可及的醫學幫助。

肥胖并非少部分人的困擾，它正一點點向我們的生活逼近。到2022年，全球有43%的成年人超重，肥胖癥人口高達10億多人。

在中國，肥胖癥患者呈幾何狀增長。國家衛健委發布的《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020年)》顯示，成年居民超重以及肥胖率加起來已超過50%，如果按照總人口計，中國超重加肥胖人群已超過6億，其中超重約4億，肥胖約2億。

到2030年，中國居民超重和肥胖人群加起來將可能達到65.3%。

醫生和科普報道一再強調肥胖帶來的不良影響，甚至在中國的國家報告中也出現了因超重和肥胖而產生的醫療費用，這近乎一個天文數字（4180億元），宏觀的數字堆砌可能一時讓人難有真切感受，但公立醫院里排長隊的減重門診清晰地反映了現實。

四五歲的孩子被報告檢出了脂肪肝，肥胖兒童的運動能力、骨骼肌肉發育、心血管系統、內分泌系統、呼吸系統、消化系統，甚至心理健康都暴露在極大的風險之中。300多斤的年輕人展示了自己的BMI指數——接近60 kg/㎡，她的體檢結果出現了高尿酸、脂肪肝，甚至在睡眠時會出現呼吸暫停——都是肥胖導致的。

從某種程度來說，GLP-1RA類藥物讓患者看到了希望。

克納佩描述了她這幾年的觀察，“有了療效更好、風險和獲益特性更好的藥物。當人們開始看到體重顯著下降，生活方式和選擇也顯著改善時，對那些需要幫助的人來說，終于可以公開談論（肥胖癥）了。”

而在微觀世界之外，克努森在真實世界里不斷聽到來自肥胖癥患者的反饋，“我確實會聽到很多關于對患者日常生活的影響，比如，讓他們不再總是感到饑餓，讓他們可以像正常人一樣就餐；或者這種藥物如何真正有益于他們的日常生活，緩解膝蓋疼痛，緩解骨關節炎，讓他們行動更加自如等等。”

這也持續激發了她對GLP-1RA類藥物的探索，她覺得，這個研究了30年的藥物，依然迷人如初。

04
除了藥物，我們需要更多努力

在減重門診門口，一位女生向《知識分子》描述她的期待：可以有一天能夠像脫掉外衣一樣，脫去這厚厚的軀殼。盡管她自己也清楚，關于肥胖，并不只是一身厚厚軀殼那么簡單。

她感覺到自己上樓的吃力，沉重的呼吸，體檢時醫生一再提醒亮紅燈的血壓和血糖。她的父親也是一位肥胖人士，由于動脈粥樣硬化（動脈壁上形成的斑塊，這些斑塊可能會破裂，進而嚴重損害大腦和心臟），他的頸動脈出現了重度狹窄，為了避免腦梗死的發生，醫生在其中植入了一枚支架。

肥胖并不是孤立存在，它與超過200種疾病相關。其中，心血管疾病是肥胖癥患者死亡的主要原因。此外，肥胖癥患者也可能會患上肝臟疾病、腎臟疾病，而且阿爾茨海默病也被發現和肥胖癥和糖尿病有關。

而這也是克努森和諾和諾德開發肥胖癥治療藥物的思路，她希望能在幫助人們降低體重的同時，改善相關合并癥，不斷拓展司美格魯肽的潛在使用范圍。

而克努森和諾和諾德的雄心不止于糖尿病和肥胖癥領域。她告訴《知識分子》，相比過去“一種藥針對一種病癥”的思路，GLP-1RA類藥物頗為美妙，除了治療糖尿病和肥胖癥，其還被驗證了在應對心血管疾病、腎臟疾病的顯著的有效性，同時，在針對治療肝臟疾病、阿爾茨海默病等疾病也存在潛在可能。

“它像一朵花，可以不斷剝開一層又一層花瓣，讓人著迷”，克努森說。

克努森說，早在2000年，他們獲得了（GLP-1RA類藥物）對于糖尿病患者心血管獲益的數據，比如降低血壓、緩解炎癥、對BNP等生物標志物的影響。“在推測作用機制時，我們認為可能是由于（GLP-1RA類藥物）對動脈粥樣硬化有作用。”

2018年，諾和諾德招募了來自41個國家和地區的超過17500名成年人,并在41個國家和地區的800多個研究地點進行研究。五年的研究時間，使得SELECT臨床研究成為諾和盈?進行的時間最長的試驗。到2023年，SELECT數據顯示，與安慰劑相比，接受司美格魯肽2.4mg治療的患者的MACE（主要不良心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心臟病發作（心肌梗死）和非致死性卒中）風險顯著降低了20%。

同時，蘭格告訴《知識分子》，SELECT研究證實，司美格魯肽2.4mg還被發現能夠降低（復合）心衰和全因死亡風險，幫助患者降低過早死亡的風險。基于司美格魯肽的作用機制，其可能也有治療代謝性肝病、預防代謝性腎臟疾病、降低癡呆癥風險的潛力。這些還在臨床試驗當中，我們也在研究司美格魯肽對這些疾病的治療作用。我們通過SELECT研究發現，在肥胖癥人群中，司美格魯肽可以降低相關腎臟疾病發病風險。另外FLOW研究也表明，在糖尿病患者中，使用司美格魯肽能夠降低腎臟疾病和心血管疾病風險。

不僅僅是降低并發癥的出現，克努森和她的同事希望減重的思路還要朝著更前一步發展，“我們不僅要有有效的藥物，還要有其他解決方案來幫助人們積極鍛煉，遠離過量的零食。”

然而，藥物的可及性仍然是肥胖這個世紀公共衛生危機的巨大障礙。在克納佩看來，為全球各地的患者提供肥胖癥的就醫機會非常重要。這實際上是一項艱巨的任務。“所以最好有多方參與，真正推動變革。在全球大部分地方，肥胖癥門診的數量遠遠不足。”

在獲得拉斯克獎的前兩周，克努森來到中國參加公司會議，她鉆進便利店進行觀察，“我注意到，中國糖果類商品的包裝似乎比歐洲和美國的要小得多。另外，我還看到有小番茄售賣，看起來在中國大家吃的零食比我通常看到的更健康。”

事實上，不只是食物，關于肥胖癥的預防需要各方面的協作。

“這不是單憑一己之力就能真正解決的問題。政策制定者、醫生、農民、食品行業、整個社會，各個相關方需要加強協作，以遏制肥胖癥的蔓延趨勢”，2024拉斯克獎得主克努森如是說。