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利用載藥水凝膠恢復(fù)神經(jīng)電導(dǎo)率是治療脊髓損傷（SCI）的一種有效方法。然而，大部分水凝膠無法根據(jù)動(dòng)態(tài)SCI病理特征按需遞送藥物，導(dǎo)致功能恢復(fù)較差。

2024年12月10日，南方醫(yī)科大學(xué)魯堯、Xia Hong、易紅蕾共同通訊在 Biomaterials 上在線發(fā)表題為 “ A sequential stimuli-responsive hydrogel promotes structural and functional recovery of severe spinal cord injury ” 的研究論文， 受SCI后微環(huán)境的啟發(fā)，該研究報(bào)道了一種能夠響應(yīng)活性氧（ROS）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的可注射水凝膠，其能夠按照時(shí)間順序可控遞送藥物。

該策略包括兩個(gè)步驟：首先，水凝膠響應(yīng)ROS并釋放納米藥物以清除ROS，從而減輕炎癥并在SCI初始階段保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激；其次，MMPs的積累觸發(fā)納米藥物釋放血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)SCI晚期血管生成和神經(jīng)干細(xì)胞分化。 在兩個(gè)臨床相關(guān)的SCI模型中，單次注射水凝膠可在干預(yù)后6周實(shí)現(xiàn)SCI的有效結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)。與未治療的動(dòng)物相比，作者觀察到水凝膠治療的受傷脊髓區(qū)域中的炎癥、纖維化和空腔較少，但血管生成和神經(jīng)元更多。該水凝膠表現(xiàn)出與天然脊髓相當(dāng)?shù)臋C(jī)械強(qiáng)度和導(dǎo)電性，具備臨床轉(zhuǎn)化潛力。

脊髓損傷（SCI）是脊柱創(chuàng)傷的嚴(yán)重后果，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和感覺功能嚴(yán)重受損。脊髓損傷涉及原發(fā)性和繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷是指直接損傷脊髓的初始解剖學(xué)不完整，需要材料來恢復(fù)連接。繼發(fā)性損傷是一個(gè)復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的病理過程。氧化應(yīng)激升高的炎癥微環(huán)境出現(xiàn)在SCI早期。活化的免疫細(xì)胞分泌的大量細(xì)胞毒因子，包括活性氧（ROS）和炎性細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6），可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡和降解。活化的免疫細(xì)胞還表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），MMP消耗生長因子和基質(zhì)，將急性SCI轉(zhuǎn)變?yōu)槁許CI。MMPs在SCI晚期的積累阻礙了神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）的神經(jīng)發(fā)生，伴隨的血管損傷和脊髓血流中斷可導(dǎo)致缺血和細(xì)胞損傷。因此，神經(jīng)細(xì)胞在SCI后的再生能力有限。盡管已經(jīng)開發(fā)了功能化材料來修復(fù)連接并遞送神經(jīng)保護(hù)藥物以促進(jìn)SCI恢復(fù)，但傳統(tǒng)的遞送系統(tǒng)無法適應(yīng)SCI病理生理學(xué)的動(dòng)態(tài)變化，難以滿足藥物精確釋放的需求。理想情況下，SCI修復(fù)材料應(yīng)該對(duì)氧化應(yīng)激有反應(yīng)，盡量減少ROS引起的早期細(xì)胞損傷，隨后釋放促進(jìn)NSCs增殖和神經(jīng)源性分化的生長因子，以促進(jìn)功能恢復(fù)。

圖1 CMV-RM水凝膠在SCI治療中的應(yīng)用示意圖（圖源自Biomaterials ）

因此，該研究將MMP可切割序列引入血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）重組蛋白（有利于血管生成和神經(jīng)發(fā)生），并將其與具有超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）樣活性的碳納米管@二氧化錳（nanotube@manganese, CNT@MnO2）納米藥物結(jié)合。隨后，制備了一種可注射的ROS響應(yīng)性PVA/TSPBA水凝膠來遞送CNT@MnO2/VEGF。由此產(chǎn)生的ROS和MMP雙重響應(yīng)水凝膠（CMV-RM）可以首先響應(yīng)氧化應(yīng)激微環(huán)境，在SCI早期釋放用于ROS清除和抗炎的納米藥物。隨后，納米藥物釋放的MMP反應(yīng)性VEGF可以加速脊髓和血管的再生。僅通過單次注射水凝膠，這種動(dòng)態(tài)可控的藥物遞送策略便可有效促進(jìn)了手術(shù)誘導(dǎo)的SCI模型的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)。

參考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224005313?via%3Dihub

來源：iNature