線粒體是真核細胞中至關重要的細胞器。它們是細胞中的主要能量發生器，提供所需的大部分能量，并通過多種途徑調節細胞代謝和細胞周期。因此，線粒體對于維持細胞穩態和確保正常的細胞功能是不可或缺的。在體內穩態變化期間，線粒體功能變得異常，會導致氧化還原反應產生的電子異常轉移到超氧化物（O2??）、H2O2或其中間體，進而產生大量活性氧（ROS）。ROS水平的升高進一步促進了這一過程，最終導致細胞死亡。目前可用的抗氧化劑可以暫時清除ROS，但不能阻止其產生，嚴重限制了它們在實現組織修復方面的臨床療效。線粒體自噬是對過量或受損線粒體的選擇性降解，在調節線粒體數量和維持細胞內正常線粒體功能方面起著至關重要的作用。然而，調節自噬需要嚴格控制治療強度和治療窗口。

在另一方面壓電納米材料治療疾病的能力引起了研究人員越來越多的關注，因為它們能夠通過在生理環境中產生電信號直接作用于生物組織。壓電納米材料通過內吞途徑進入細胞。內化納米粒子（NP）通常被轉運到內體/溶酶體，從中逃逸并隨后靶向細胞內位點。溶酶體是有效靶向細胞內線粒體的關鍵屏障。因此，使用靶向線粒體的壓電NP是從源頭消除ROS的一種有前景的策略。勃起功能障礙（ED）是糖尿病的常見并發癥，與糖尿病患者的生活質量下降有關；此外，發病年齡越早，病情越嚴重。然而，目前還缺乏有效的治療方法。盡管糖尿病相關ED的病因是多因素的，但高血糖會促進異常線粒體產生的過量ROS介導的氧化應激，這在損害內皮和海綿體平滑肌反應性方面起著主導作用。此外，除了對海綿體造成直接損傷外，高血糖還可能通過血管生成和血管生成損害血管修復。因此，誘導異常線粒體的自我清除、減輕氧化應激和降低葡萄糖水平是克服高血糖和血管損傷惡性循環以及治療糖尿病相關ED的有效方法。

通過自噬調節治療勃起功能障礙

為此，華南理工大學施雪濤教授等人開發了一種靶向線粒體的壓電協同載藥納米系統（BaTCG nanosystem）。BaCCG納米系統通過三苯基膦修飾可遞送到線粒體，并在超聲波的刺激下產生電流，從而促進線粒體自噬并恢復線粒體穩態。在糖尿病相關勃起功能障礙（ED）模型中，BaTCG納米系統通過壓電效應誘導的電流，不僅促進了有絲分裂吞噬從而減少了ROS的產生，而且釋放了長效胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），有效降低了血糖水平和線粒體損傷。該納米系統的每個組件都可以單獨或協同工作，從而促進海綿體修復和恢復勃起功能?？傊@些發現為糖尿病相關ED提供了一種新的治療策略，并為用功能化納米顆粒調節自噬治療糖尿病相關疾病提供了靶點。相關工作以“A Mitochondrion-Targeting Piezoelectric Nanosystem for the Treatment of Erectile Dysfunction via Autophagy Regulation”為題發表在Advanced Materials。

【文章要點】

一、BaTCG的制備表征

為了提供一種誘導有絲分裂和降低葡萄糖水平以治療ED的新策略，作者開發了一種靶向線粒體的協同負載GLP-1RA壓電納米系統。壓電納米體系是通過逐步過程制備的，首先對壓電鈦酸鋇（BaTiO3 NP）通過硅烷偶聯劑（ATPES）胺化，再用（3-羧丙基）溴化三苯基鏻（TPP）和羧甲基-β-環糊精鈉鹽（β-CD）對BaTiO3 NP進行接枝以實現表面涂層，并將GLP-1RA加載到β-CD上（圖1）。GLP-1RA的作用機制與胰島素不同，其以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌；因此，與胰島素治療相比，GLP-1Ras的使用可以降低低血糖的風險。此外，研究表明，GLP-1RA可以發揮抗炎作用，降低與2型糖尿病相關的心血管風險。

圖1 BaTCG的合成

二、材料性能及作用機制

該研究證明了BaTCG可以在超聲刺激下產生直流電，這與它們的壓電特性是一致的。因此，BaTCG通過壓電效應產生的電子可以消耗線粒體外膜上的H+，破壞線粒體基質中的H+供應。這種破壞導致線粒體膜電位崩潰并誘導線粒體自噬。此外，BaTCG納米系統可以釋放長效的GLP-1RAs，直接與胰島β細胞表面的GLP-1受體結合，增加細胞內胰島素儲存顆粒的分泌，促進胰島素釋放（圖2）。

圖2 BaTCG的治療機制

三、治療性能

動物實驗顯示，在糖尿病相關ED模型中，BaTCG釋放的GLP-1RA對葡萄糖水平的調節增強了BaTCG對細胞的保護作用，減少了細胞凋亡，并促進了海綿體組織的修復?？傊髡唑炞C了BaTCG納米系統在促進有絲分裂和GLP-1RA在降低葡萄糖水平方面的協同作用，證實了潛在的機制，并表明BaTCG納系統可以促進海綿體的修復和勃起功能的恢復（圖3）。

圖3 BaTCG的活體治療表現

【結論與展望】

在這項研究中，作者開發了一種新型的壓電納米系統，能夠靶向線粒體并釋放GLP-1RA。這種超聲輔助的BaTCG納米系統有效地靶向線粒體，并在超聲刺激下產生促進線粒體自噬的電流。此外，BaTCG釋放的GLP-1RA協同促進葡萄糖調節，從而增強NP的保護作用并減少細胞凋亡。BaTCG納米系統在促進海綿體修復和恢復勃起功能和生育能力方面的功效得到了證實。綜上所述，該研究結果證明了上述壓電納米系統作為ED新型治療策略的有效性，并為治療糖尿病相關疾病提供了一種有前景的方法。

來源：高分子科學前沿