【導讀】耐藥性是前列腺癌（PCa）發展為難治性前列腺癌的一個重要因素，而難治性前列腺癌中通常會出現脂質代謝異常，這給前列腺癌的治療帶來了巨大挑戰。

12月30日，上海交通大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“Combined Blockade of Lipid Uptake and Synthesis by CD36 Inhibitor and SCD1 siRNA Is Beneficial for the Treatment of Refractory Prostate Cancer”的研究論文，本研究中，研究人員設計了一種多響應藥物遞送納米系統，即 HA@CD36i-TR@siSCD1。這種多響應藥物釋放有利于CD36i 外源性抑制脂質攝取和 siSCD1 內源性抑制脂質合成。所建立的 HA-TR 納米系統具有良好的腫瘤靶向能力和腫瘤滲透能力，且 HA@CD36i-TR@siSCD1 具有良好的協同作用，可顯著抑制 PCa 的生長、侵襲和轉移。此外，在高脂條件下，腫瘤對 HA@CD36i-TR@siSCD1 治療更敏感，幾乎未觀察到 HA@CD36i-TR@siSCD1 治療腫瘤中脂滴的積累，抗腫瘤免疫增強。因此，這項研究為難治性前列腺癌患者，尤其是高脂飲食的患者，提供了新的治療選擇。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412244

背景信息

01

前列腺癌（PCa）是全球男性中第二常見的癌癥，也是第五大致死癌癥。盡管原發性前列腺癌的 5 年生存率極高（97%），僅次于甲狀腺癌（99%），但去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）卻是致命、侵襲性強且高度轉移性的，其 5 年生存率不足 30%。恩雜魯胺（Enz）是治療 CRPC 和轉移性 CRPC（mCRPC）的一線藥物，能夠延長 CRPC 和 mCRPC 患者的生存期。然而，恩雜魯胺耐藥性的出現導致前列腺癌進展為難治性前列腺癌，臨床治療選擇有限，預后不良。

在前列腺癌（PCa）中，脂質代謝異常已被廣泛觀察到，包括脂質合成、氧化、儲存和運輸方面的異常。這些異常會影響前列腺癌的增殖、轉移和耐藥性等生物學功能，從而加劇前列腺癌的進展和擴散，最終發展為難治性前列腺癌。通過抑制脂肪酸合酶（FASN）來抑制脂質合成，可誘導前列腺癌的 DNA 損傷，并與聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑顯示出良好的協同作用。研究人員之前報道過，SREBP1 siRNA 能夠顯著抑制 SREBP1 及其下游因子SCD1的表達，并與多西他賽聯合使用時，能改善骨轉移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）小鼠的治療效果和預后。下游因子 SCD1 是單不飽和脂肪酸（MUFAs）合成的主要限速酶，包括油酸（OA）。SCD1 可以減少脂肪酸氧化，增加脂質合成和鐵死亡抵抗，從而促進癌細胞生長。此外，SCD1 抑制劑能夠延緩恩雜魯胺耐藥性和前列腺癌的進展。另外，據報道，分化簇 36（CD36）在腫瘤中過度表達，并與惡性進展和轉移相關。聯合阻斷 CD36 和 SCD1 有望抑制腫瘤細胞的脂質攝取和脂質合成，消除前列腺癌的重要能量來源，并協同抑制恩雜魯胺耐藥性難治性前列腺癌的生長和轉移，為難治性前列腺癌的治療提供新的治療選擇。

HA@CD36i-TR@siSCD1 增強抗腫瘤免疫

02

多項研究已表明，在前列腺癌或其他腫瘤中抑制 CD36 或 SCD1 能夠促進抗腫瘤免疫響應，增加 CD8+ T 細胞浸潤，并減少諸如調節性 T 細胞（Treg 細胞）和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）等免疫抑制細胞的侵入。據報道，過度的脂質攝取會促進 CD8+ T 細胞的耗竭。當 TR@siSCD1 與 CD36i 聯合使用時，CD8+ T 細胞的比例顯著增加，HA@CD36i-TR@siSCD1 組的 CD8+/CD4+ T 細胞比例超過 50。此外，在低脂飲食（LFD）或高脂飲食（HFD）喂養的小鼠中，與 PBS 組和 HA-TR 組相似，TR@siSCD1 組腫瘤中有許多免疫抑制性 CD4+FoxP3+調節性 T 細胞浸潤，這主要是因為 SCD1 對調節性 T 細胞的調節作用有限，而 CD36i 給藥組中調節性 T 細胞浸潤顯著減少（p < 0.001）。此外，在 LFD 或 HFD 喂養的小鼠中，HA@CD36i-TR@siSCD1 組腫瘤內腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（IFN-γ）的水平顯著升高（p < 0.0001）。這些結果表明，HA@CD36i-TR@siSCD1 能夠顯著增加腫瘤內 CD8+T 細胞的浸潤并減少調節性 T 細胞的浸潤，從而增強抗腫瘤免疫，將“冷”腫瘤轉變為“熱”腫瘤。另外，與體外結果一致，在 LFD 或 HFD 喂養的小鼠中，CD36i 和 siSCD1 均顯著抑制了各自的靶點。與 PBS 組相比，HA@CD36i-TR@siSCD1 組腫瘤內 CD36 和 SCD1 的 mRNA 水平顯著降低（p < 0.05）。而且，HA@CD36i-TR@siSCD1 組中 SCD1 蛋白的表達顯著降低。這些結果表明，對 SCD1 和 CD36 的聯合調控能夠重新激活抗腫瘤免疫，從而抑制難治性前列腺癌的進展。

HA@CD36i-TR@siSCD1 抑制腫瘤中的脂質積累

03

據文獻報道，抑制 CD36 可以抑制細胞脂質攝取，抑制 SCD1 可以抑制下游脂質合成。首先，研究人員檢測了每組 LFD 和 HFD 喂養小鼠腫瘤組織中的脂質積累情況。如圖 1A 所示，PBS 組和 HA-TR 組中均有大量脂滴，而單藥治療組和聯合治療組的脂質積累均有不同程度的減少，HA@CD36i-TR@siSCD1 組幾乎未觀察到脂質積累。與 LFD 喂養小鼠相比，盡管 HFD 喂養小鼠對 siSCD1 單藥治療不敏感，但對 CD36i+TR@siSCD1 和 HA@CD36i-TR@siSCD1 聯合治療更敏感，HA@CD36i-TR@siSCD1 組的脂質積累顯著低于 PBS 組（p < 0.0001），這與體外研究結果一致。

圖1：體內脂質代謝及安全性研究

此后，從每組收集腫瘤進行非靶向脂質組學分析。差異脂質氣泡圖進一步證明了 HA@CD36i-TR@siSCD1 對腫瘤脂質代謝的調節作用，大多數脂質水平趨于降低。

此外，研究人員還從兩種模型中采集血清樣本，檢測天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、血尿素氮（BUN）和肌酐（CREA）水平，結果顯示各組間各項指標均無顯著差異，表明 HA@CD36i-TR@siSCD1 對肝腎無明顯毒性。這些結果表明，HA@CD36i-TR@siSCD1 在體內具有良好的生物相容性，對主要器官無明顯毒性。

結論

04

本研究的體外和體內實驗表明，HA@CD36i-TR@siSCD1 具有良好的協同作用，能夠顯著抑制難治性前列腺癌的增殖、侵襲和轉移，且無明顯毒性。本研究有望為難治性前列腺癌患者，尤其是高脂飲食患者提供一種基于脂質代謝調節的聯合療法。

【參考資料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412244

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