吳妮| 撰文

王晨 | 編輯

GLP-1小分子藥還沒有爭出勝負，沒想到口服軟糖先上市。

2024 年最后一天，一家數字健康公司Eden宣布上市復合司美格魯肽軟糖，這款軟糖生產商不得而知，但一定不是來源于諾和諾德。

他們之所以敢這么做，是因為FDA一度將諾和諾德的司美格魯肽和禮來的替爾泊肽列入全球緊缺名單。在符合《聯邦食品、藥品和化妝品 （FD&C） 法案》的豁免條件下，化合物制造商是被允許生產復方藥的。此前，美國平價醫療保健公司Hims & Hers Health也曾推出復合GLP-1減肥注射劑。

2024年12月，FDA已經宣布替爾泊肽的供應短缺問題得到解決，配藥商將不再被允許配制這一藥品，但司美格魯肽依然處于短缺中。在諾和諾德解決產能問題之前，配藥商依然有利可圖。

口服軟糖的出現，再一次突破人們對GLP-1的想象力。自從GLP-1類藥物表現出顯著的減重和降糖效果，成為造富密碼，布局的藥企已經卷出花來。減重市場已經不拘泥于減重程度單一維度的競爭，而是在減少副作用和反彈等方面多點突破。

減重適應癥之后，藥企還在挖掘GLP-1藥物在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病、阿爾茲海默癥等適應癥的可能性。替爾泊肽在去年已經獲FDA批準用于阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)治療。

中國創新藥企在GLP-1類藥物研發方面進展迅速，有的成為MNC的“彈藥庫”，對外授權管線；有的選擇自行開發和商業化。2025年第一批國產長效GLP-1創新藥即將商業化。

在上一波PD-1的內卷中，成就了信達、君實一批biopharma。同樣有一波GLP-1企業借勢成長起來，希望復制biopharma的故事。在多靶點GLP-1批量獲批之前，單靶點GLP-1藥物還有一定市場窗口期。但是GLP-1的競爭格局和PD-1不可同日而語，一些投資人們并不看好這樣的故事，“GLP-1的競爭與終端商業化能力直接相關，是大廠之間的游戲”。

MNC也不一定無往不利。如今一半以上的TOP MNC加入混戰，有贏家就有輸家。研發失利的消息時有出現，但坐上牌桌的MNC還沒有人離場。

內卷與差異化并存：從小分子到增肌

小分子、多靶點、長效是GLP-1藥物三個最基礎的差異化方向。

（GLP-1/GIP）雙重受體激動劑替爾泊肽已經通過臨床數據證明，多靶點可以在提高有效性的同時控制毒性。后續，勃林格殷格翰和羅氏也在布局GLP-1雙靶點藥物。

相比多靶點，GLP-1小分子的研發方向明顯更受歡迎。小分子藥物生物活性和口服生物利用度很高，相比多肽口服GLP-1，分子設計較為簡單，生產成本較低，而且不需要低溫保存，便于攜帶。

阿斯利康、輝瑞和默沙東進入GLP-1賽道時直奔小分子藥的戰場，然后發現并不容易。

小分子藥物分子量較小，特異性和親和力相對較弱，更容易與其他受體或蛋白質發生相互作用，導致脫靶效應。許多GLP-1小分子藥物在臨床試驗中顯示出嚴重的不良反應，導致患者難以耐受。

例如輝瑞一開始挑選的兩個GLP-1小分子Lotiglipron和Danuglipron。Lotiglipron二期臨床試驗中出現轉氨酶（會造成肝功能受損的酶）升高的測量結果，每日兩次的Danuglipron也在Ⅱb期試驗不良反應的發生率很高，這兩款藥物被迫中止。但輝瑞還沒放棄每日一次版本的Danuglipron。

在一些情況下，即使GLP-1小分子藥物能夠在某種程度上降低血糖或體重，但其效果仍不如已有的治療方案。阿斯利康出于臨床結果不夠優效，放棄了Cotadutide、AZD0186兩款產品。

同樣的阿斯利康也表現出絕不下桌的決心，手疾眼快地引進了誠益生物的小分子GLP-1受體激動劑，同時重點開發長效胰淀素受體激動劑AZD6234和GLP-1R/GCGR激動劑AZD9550。

在其他MNC苦于研發的時候，諾和諾德、禮來開始思考尋找更新機制的“秘密武器”，以及和GLP-1協同的藥物。諾和諾德與EraCal Therapeutics達成合作和許可協議，以開發和商業化EraCal開發的針對控制食欲和體重的新型作用機制口服小分子。

禮來通過收購Versanis Bio公司，納入其核心產品Bimagrumab。這是一種激活素II型受體（ActRII）單抗，通過結合ActRII阻斷其信號通路，理論上可以達到減脂增肌的效果。阿斯利康也投資了一家核心管線靶點為ActRII的公司SixPeaksBioAG。

“減脂增肌”也是羅氏決定入局的出發點，羅氏正在研發抗肌肉生長抑制素抗體用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA），和GLP-1的聯用或許也能達到減肥同時保持肌肉的可能。

這一趨勢很快被國內藥企捕捉到，也開啟了THRβ受體激動劑、Act RIIA等脂肪和肌肉代謝靶點的探索。

其實布局GLP-1的藥企已經很努力在尋找差異化，但是在在MNC專利懸崖、biotech陷入生存危機的當下，很少有藥企不被GLP-1的利益誘惑打動。于是，一旦有新的風向出現，就會有更多藥企加入。結果是即使將布局者疏散到不同細分賽道上，內卷依然嚴重，迭代也肉眼可見地快。

誰在造富，誰將成為炮灰？

諾和諾德和禮來的回合制競賽打得火熱，但兩家都是贏家，在MNC營收增速普遍下滑的時候靠GLP-1逆勢上升。

前三季度，替爾泊肽降糖版Moujaro銷售額80.10億美元，減重版Zepbound銷售額30.18億美元，合計銷售額110億美元，預計全年超過160億美元。司美格魯肽前三季度共營收已經達到約203.8億美元，極有可能替代K藥成為新一任“藥王”。

過去一年諾和諾德和禮來徹底打開了國內的減重適應癥市場，先是諾和諾德的減重版司美格魯肽在2024年6月獲得上市批準。7月，禮來的GIP/GLP-1雙重激動劑替爾泊肽減重適應癥獲批。

大廠之間的巔峰對決是以爭搶到全球前3或前5的位置為目的，即使是兩大巨頭也要隨時警惕強勢的對手出現。羅氏的小分子GLP-1受體激動劑CT-996的1期臨床試驗取得了積極結果后，公司股價大漲，而禮來、諾和諾德的股價均出現下滑。可見MNC之間的暗潮涌動，此消彼長。

MNC的“上頭”對biotech來說是一個被收購的大好機會。因為很多時候MNC靠著BD切入賽道或者改變局面。但激烈的競爭讓MNC也很謹慎，舉棋不定。在2023 年羅氏以31億美元價格收購Carmot后，許久沒有大額的對biotech的收購交易。

BD交易也足夠讓國內藥企賺到盆滿缽滿。小分子正在被瘋搶，默沙東近日從翰森制藥引進口服小分子GLP-1受體激動劑的全球獨家許可權，交易首付款達到1.12億美元的高價，潛在里程碑付款最高19億美元。在此之外，阿斯利康和誠益生物的授權交易金額最高達20億美元，其中首付款1.85億美元，超出了誠益生物四輪融資總額（4.8億人民幣）。

誠益生物被早早鎖定的原因是兩位創始人來自禮來研發中心，分別是原化學部門負責人周敬業與原首席科學家徐劍鋒。其小分子GLP-1受體激動劑是根據禮來GLP-1RA小分子LY3502970的骨架修改而來的。

如果還沒有BD機會，他們還可以選擇比如像恒瑞一樣借助NewCo方式將GLP-1打包授權給海外基金。

進入大廠的游戲規則成為彈藥對國產藥企來說是一個不錯的選擇，但也有一批藥企想創造自己的規則。

國內有兩個禮來路線的分子，一個來自誠益生物，另一個就是碩迪生物的GSBR-1290。碩迪沒走賣管線路子，而是自行在美國納斯達克掛牌上市。

即使不能去美股，港股也是不錯的選擇。派格生物在港交所發行上市已經通過中國證監會備案，銀諾醫藥也在申請港股IPO。“在港股IPO的難度還是比較低的，GLP-1確實是現在很火，在港股是屬于比較受歡迎這一類。”

2025年，即將有一批國產GLP-1藥物進入商業化時代，包括信達生物的GLP 1R/GCGR雙重激動劑瑪仕度肽，銀諾醫藥的依蘇帕格魯肽α，先為達生物的伊諾格魯肽注射液，派格生物的維派那肽等。

這一批GLP-1類藥中除了信達生物的瑪仕度肽是雙靶點激動劑，其他都是單靶點藥物。他們的市場定位有一些尷尬，在高端市場有司美格魯肽和替爾泊肽的絕對壓制，在下沉市場有非正規藥物的惡性競爭。

更何況GLP-1藥物的商業化十分考驗臨床能力和銷售能力，而這些創新藥企還沒有慢病領域和下沉市場的商業化經驗。國內各家大藥廠基本都自建GLP-1管線，不僅達不成合作關系，早晚還要兵戎相見。

目前來看，上市早是他們最大的優勢，在多靶點GLP-1批量獲批之前，單靶點GLP-1藥物還有一定市場窗口期。如何利用這段時間，是他們決定市場地位的關鍵。

這一批GLP-1的上市也是一次試水，探一探減重市場的市場容量和接納度有多少。業內其實更關注最新迭代、代表GLP-1未來的管線，比如小分子、多靶點等等，下半場的競爭或許更加精彩激烈。不管在哪一條細分賽道，注定有一批競爭位置靠后、臨床價值低的管線要成為炮灰。

至于能否復制PD-1當年一款藥造就一家biopharma的故事，屆時就要看GLP-1的造富能力能強到什么地步。

參考：

FDA clarifies policies for compounders as national GLP-1 supply begins to stabilize | FDA

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