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精神分裂癥被稱為“不死癌癥”，是一種極為嚴重的精神類疾病。可引起多種精神病癥狀，包括幻覺（如幻聽）、難以控制自己的思想以及多疑等，是所有精神疾病中死亡率最高的疾病之一，相關(guān)數(shù)據(jù)表明，患者平均壽命相較于其他人群要明顯縮短。

據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計，全球約有2400萬精神分裂癥患者，其中我國的精神分裂癥患者可能達到780萬。但由于病因機制不明確，對因治療開發(fā)難度大，現(xiàn)階段精神分裂癥還無法實現(xiàn)徹底治愈，患者往往需要終身接受治療，給患者及其家庭帶來了沉重的負擔。

目前，精神分裂癥的治療藥物極為成熟，已經(jīng)數(shù)十年沒有新型藥物出現(xiàn)，但在去年這個賽道卻涌現(xiàn)出了“新藍海”。2024年9月，F(xiàn)DA批準BMS新藥KarXT上市，成為50年來首個治療精神分裂癥的新種類藥物。被Evaluate評為2030年前最具價值的十大管線之一，預估年銷售額峰值能達到31億美元。

KarXT的商業(yè)化上市，為精神分裂癥的治療開拓出全新路徑，也催生諸多機遇與變革。

01

剖析精神分裂癥

傳統(tǒng)認知中，精神分裂癥患者仿佛就只有一種模樣：整天不是大吵大鬧攪得四鄰不安，就是舉止怪異得讓人側(cè)目，甚至瘋傻罵人。可事實真的如此簡單粗暴嗎？其實不然，精神分裂癥的臨床表現(xiàn)極為復雜，大體可歸為陽性癥狀、陰性癥狀以及認知障礙三大類。

圖：精神分裂癥三大分類，來源：開源證券

陽性癥狀較為醒目，像幻覺、妄想、言語錯亂、行為乖張等，這些表現(xiàn)讓患者的舉止明顯異于常人，很容易被旁人發(fā)覺，所以在疾病確診過程中常常是關(guān)鍵判斷依據(jù)。

但實際上，陰性癥狀在患者中更為常見，主要體現(xiàn)為情感淡漠、言語稀少、意志消沉、社交回避等。這類癥狀相對隱蔽，容易遭到忽視，可它對患者及其家人的生活質(zhì)量卻有著極大的負面影響。除此之外，還有不少患者存在認知障礙問題，諸如注意力渙散、記憶力衰退、思維遲滯、執(zhí)行功能障礙等。

精神分裂癥的成因涉及遺傳、神經(jīng)生物學、環(huán)境以及心理社會等諸多因素的交互作用，尚無法完全闡釋清晰。因此，當下的抗精神病藥物大多只能控制癥狀、降低復發(fā)風險，患者通常需要長期服藥。此外受“病恥感”以及家庭支持等因素影響，精神分裂癥的就診率一直不高，潛在患者群體規(guī)模龐大，這也意味著精神分裂癥藥物市場潛力巨大。

從藥物發(fā)展歷程來看，目前抗精神分裂癥的藥物已經(jīng)歷經(jīng)三代迭代：

圖：三代抗精神病藥物，來源：開源證券

第一代抗精神病藥物，如吩噻嗪類的氯丙嗪、硫雜蒽類的氯哌噻噸等，主要通過阻斷多巴胺D2受體來發(fā)揮作用。但由于其非選擇性地阻斷多巴胺受體，常常會引發(fā)一系列較為嚴重的副作用。

第二代抗精神分裂藥物，如氯氮平、奧氮平、喹硫平等，在作用機制上除了對多巴胺受體有作用外，還對5-羥色胺等受體有一定的調(diào)節(jié)作用。相較第一代藥物減少了副作用，不過仍可能引發(fā)代謝綜合征、高泌乳素血癥等狀況。

第三代抗精神分裂藥物開拓了新的作用靶點，不會直接阻斷D2受體，例如部分多巴胺受體激動劑、5-HT受體的拮抗劑或弱的部分激動劑，典型代表有阿立哌唑、依匹哌唑和卡利拉嗪等。與第一、二代藥物相比，第三代藥物在安全性和耐受性方面表現(xiàn)不俗，同時對陰性癥狀和認知障礙也有一定的效果，但短板依舊明顯。

一方面它們對精神分裂癥陰性癥狀和認知障礙的改善效果雖然有所進步，但仍未達到理想水平，例如對極度的情感淡漠和意志減退，治療效果仍然有限。另一方面，藥物的個體差異問題較為突出，至少1/3的精神分裂癥患者對現(xiàn)有的治療藥物無法產(chǎn)生應(yīng)答，還有部分患者出現(xiàn)不可接受的副作用。

正因如此，市場對于全新機制的抗精神病藥物的呼聲愈發(fā)高漲，無論是科研機構(gòu)、藥企，還是患者及其家屬，都期待能有突破性的藥物問世，為精神分裂癥治療帶來革命性的改變。

02

一次歷史性突破

為了克服現(xiàn)有藥物的副作用并提高治療效果，國內(nèi)外一大批制藥公司持續(xù)投入大量資源，致力于研發(fā)新的治療方案。不過，受精神分裂癥本身的復雜性以及科研水平局限等多種因素影響，新方案的研發(fā)困難重重，失敗的比例較高。

目前全球有超300款精神分裂癥創(chuàng)新藥在研，但這300余款新藥中，接近八成項目均處于非活躍狀態(tài)，近兩年毫無推進跡象。諸多制藥巨頭投身其中，卻紛紛受挫，如2024年11月，艾伯維豪擲87億美元收購Cerevel后推出的精神分裂癥新藥Emraclidine，在兩項EMPOWER試驗里未能達成主要終點，研發(fā)遇阻，而在此之前，羅氏和丹麥靈北制藥都曾宣布終止相關(guān)管線。

就當MNC將精神分裂癥視為“研發(fā)黑洞”時，轉(zhuǎn)機卻在去年9月出現(xiàn)了，BMS宣布KarXT獲美國FDA批準上市，它是數(shù)十年來首個獲批的全新機制的精神分裂癥治療藥物。

KarXT由Xanomeline和Trospium兩種單藥復合而成，Xanomeline是M1/M4 毒蕈堿乙酰膽堿受體（mAChR）激動劑，Trospium是一種mAChR拮抗劑。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者大腦中的膽堿能系統(tǒng)存在功能紊亂，尤其是M1和M4受體的信號傳導異常與陰性癥狀的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。KarXT巧妙的復合設(shè)計使Xanomeline在中樞神經(jīng)系統(tǒng)激活mAChR，從而改善患者的陰性癥狀，Trospium則負責控制其引起的外周副作用。

圖：KarXT機制，來源：國金證券

III期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在所有與安慰劑的對照試驗中，KarXT均達到其主要終點，證明與安慰劑相比，患者在陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分上具有統(tǒng)計學顯著和臨床意義的降低。通過PANSS陽性、PANSS陰性和PANSS陰性Marder因子子量表（試驗的次要終點）測量，KarXT組患者精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均減少。同時，KarXT在安全性和耐受性方面也表現(xiàn)出色，最常見的不良事件是膽堿能性質(zhì)的，嚴重程度為輕度至中度。

相較于傳統(tǒng)針對D2受體的非典型抗精神病藥物，KarXT展現(xiàn)出對陰性癥狀良好的治療效果，并且能夠更早地發(fā)揮作用并持續(xù)改善癥狀，同時減少運動系統(tǒng)副作用，降低代謝風險，有望成為精神分裂癥治療領(lǐng)域革命性的藥物。

KarXT在臨床治療上的卓著成效，引發(fā)了多家跨國藥企的濃厚興趣。為了獲得這款明星藥物，2023年12月，BMS不惜斥資140億美元，將KarXT的原研公司Karuna Therapeutics收入囊中，這筆并購案也成為當年交易額排名第二的并購案例，從這也能夠看出外界對于KarXT前景的期待。

伴隨KarXT獲批用于口服治療成人精神分裂癥，讓BMS的豪賭初顯回報。但它的潛力不止于此，鑒于其作用機制圍繞mAChR調(diào)節(jié)展開，BMS正積極探索KarXT在其他精神疾病中的應(yīng)用可能，比如阿爾茨海默病相關(guān)的精神障礙（ADP），相關(guān)臨床研究正在進行中。

03

背后的機會

KarXT的出現(xiàn)，不僅為精神分裂癥治療領(lǐng)域帶來了歷史性的突破，同時也在精神分裂癥治療領(lǐng)域掀起了一股新浪潮。

在KarXT身后，全球已進入臨床III期或注冊申請階段的抗精神分裂癥藥物共有9款：三菱制藥的roluperidone、丹麥靈北制藥與恩華藥業(yè)的Lu AF35700、SyneuRx的苯甲酸鈉、Newron的依文酰胺、勃林格殷格翰的iclepertin、Sunovion與大冢制藥的SEP-363856、Vanda的VHX-896、羅氏制藥的bitopertin、Reviva的brilaroxazine。這些管線有望借這股東風，憑借各自獨特的作用機制和優(yōu)勢，獲得資本更多的關(guān)注。

中國市場方面，精神分裂癥患者人數(shù)超800萬，但接受治療的患者不足一半，很多患者未能從現(xiàn)有抗精神病藥物治療中獲得足夠癥狀改善，并且深受副作用的困擾。市場急需新型治療藥物，滿足患者需求、填補治療短板。

一眾相關(guān)公司中，再鼎醫(yī)藥無疑是最直接的KarXT受益股。在BMS以140億美元收購Karuna公司的兩年前，再鼎醫(yī)藥就以3500萬美元預付款、最高8000萬美元的開發(fā)和注冊里程碑付款、7200萬美元的銷售里程碑付款，以及百分之十幾到百分之二十之間的分級特許權(quán)使用費，獲得大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨家許可協(xié)議。

2024年10月29日，再鼎醫(yī)藥宣布了評估KarXT安全性和有效性的中國III期多中心臨床研究的主要數(shù)據(jù)。與先前的全球臨床研究一致，這項注冊性橋接研究達到了其主要終點，預計將在2025年初向國家藥品監(jiān)督管理局遞交KarXT的新藥上市申請。憑借獨到眼光和高效執(zhí)行力，再鼎醫(yī)藥獲得了KarXT的國內(nèi)授權(quán)，站在了國內(nèi)精神分裂癥治療創(chuàng)新藥物的第一梯隊，有望在中國市場搶占先發(fā)優(yōu)勢。

自主研發(fā)方面，國內(nèi)在研新型精神分裂癥藥物較少，且主要以靶向多巴胺受體、5-HT受體為主，對于依托全新作用機制的藥物探索相對欠缺。進度較快的有，瀚森制藥的D2、D3受體和5-HT1A部分受體多靶點激動劑HS-10380、京新藥業(yè)的多巴胺D3/D2受體部分拮抗/激動劑JX11502MA、中澤醫(yī)藥的D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四受體泛拮抗劑ZZ6398，目前都正在開展II期臨床研究。

此外，綠葉制藥自研的瑞可妥（Rykindo）是一種利培酮微球產(chǎn)品，分別于2021年、2023年在中國、美國獲批上市，用于治療精神分裂癥和雙相情感障礙，是首個由中國藥企自主研發(fā)并在美獲批的中樞神經(jīng)系統(tǒng)新藥。

這款藥物在精神分裂癥的治療中也展現(xiàn)出了對陰性癥狀的有效性，相比強生的同類產(chǎn)品，瑞可妥注射后起效迅速，首次注射后無需同時補充口服制劑，可快速控制患者精神病性癥狀，為患者提供了一種長效的治療方案。

再者，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域，綠葉制藥還有數(shù)款已上市產(chǎn)品或在研管線，彰顯出極為強勁的競爭力。

圖：綠葉制藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)在研管線，來源：綠葉制藥官網(wǎng)

精神分裂癥治療領(lǐng)域正步入全新變革期，KarXT的登場不僅有望改寫全球精神分裂癥治療格局，也開辟了廣闊的逐鹿空間。國內(nèi)再鼎醫(yī)藥手握KarXT國內(nèi)授權(quán)之外，自主研發(fā)力量雖起步稍緩，但已在奮起直追。

隨著KarXT商業(yè)化預期的兌現(xiàn)，精神分裂癥新藍海有望成為未來幾年醫(yī)藥行業(yè)的重要爆點之一。

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