肺血管重構(gòu)(PVR)包括微血管丟失和肌化，導(dǎo)致多種呼吸系統(tǒng)疾病。c-Kit+細(xì)胞表現(xiàn)出分化成內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)和平滑肌細(xì)胞的潛能。然而，肺c-Kit+細(xì)胞分化在PVR的潛在作用仍不清楚。

2025年2月4日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王辰、王婧共同通訊在Developmental Cell（IF=10.7）在線發(fā)表題為“Differentiation of lung tissue-resident c-Kit+cells into microvascular endothelial cells alleviates pulmonary vascular remodeling”的研究論文，該研究揭示了肺組織固有c-Kit+SPC向微血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化改變及其在肺血管重塑中的作用。

在這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)接受抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配體1 (PD-L1)治療的165例患者的糞便微生物組和代謝組進(jìn)行了多組學(xué)分析，確定了與治療反應(yīng)相關(guān)的微生物和代謝實(shí)體。來(lái)自四個(gè)公共宏基因組數(shù)據(jù)集(n = 568)的數(shù)據(jù)整合揭示了跨隊(duì)列微生物和代謝特征，在一個(gè)獨(dú)立隊(duì)列(n = 138)中得到驗(yàn)證。包含這些特征的綜合預(yù)測(cè)模型表現(xiàn)出穩(wěn)健的性能。值得注意的是，該研究描述了五種反應(yīng)相關(guān)的腸道類型，每一種都與特定的細(xì)菌類群和代謝物相關(guān)。其中，代謝物苯乙酰谷氨酰胺(PAGln)與反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)，并顯示在體內(nèi)削弱抗PD-1的功效。這項(xiàng)研究揭示了腸道微生物組、腸道代謝組和免疫治療反應(yīng)之間的相互作用，確定了改善治療結(jié)果的潛在生物標(biāo)志物。

肺循環(huán)在促進(jìn)氣體與外部環(huán)境的交換，使氧氣、二氧化碳和其他必需氣體在肺中運(yùn)輸方面起著關(guān)鍵作用。這個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)包括近端和遠(yuǎn)端組件。近端肺循環(huán)包括肺動(dòng)脈(PAs)和肺靜脈(PVs)，而遠(yuǎn)端循環(huán)包括由小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管組成的復(fù)雜的微血管網(wǎng)絡(luò)。越來(lái)越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了微血管內(nèi)皮細(xì)胞(mECs)作為血管小生境的關(guān)鍵成分的重要性，血管小生境對(duì)于肺血管的發(fā)育、再生以及血管和肺泡穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。

mECs的功能障礙加速了肺血管重塑(PVR)和相關(guān)疾病，包括肺動(dòng)脈高壓(PH)，這不僅表現(xiàn)為微血管網(wǎng)絡(luò)的喪失，還表現(xiàn)為血管中膜增厚和微血管肌化。引人注目的研究表明，源于受損mECs的紊亂的血管小生境導(dǎo)致了微血管網(wǎng)絡(luò)的喪失和血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的增殖，加劇了PH等疾病。因此，恢復(fù)和再生微血管網(wǎng)絡(luò)成為對(duì)抗PVR和改善PH的關(guān)鍵策略。

機(jī)理模式圖（圖源自Developmental Cell）

組織常駐干/祖細(xì)胞(SPCs)構(gòu)成了跨不同器官的分布式資源，對(duì)血管重塑和再生過(guò)程有實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)。肝臟宿主CD157+血管內(nèi)皮干細(xì)胞和股動(dòng)脈中的CD34+細(xì)胞分化為內(nèi)皮細(xì)胞(ECs),目的是再生受損的內(nèi)皮細(xì)胞。此外，主動(dòng)脈中的c-Kit+細(xì)胞通過(guò)轉(zhuǎn)化為VSMCs參與血管中膜重塑。同樣，肺中有c-Kit+標(biāo)記的祖細(xì)胞群，協(xié)調(diào)肺循環(huán)的發(fā)展。在成人肺損傷的情況下，肺中的c-Kit+細(xì)胞被認(rèn)為維持肺循環(huán)的再生能力。肺c-Kit+細(xì)胞在多大程度上。

綜上所述，該研究揭示了肺組織固有c-Kit+細(xì)胞在肺血管重塑中的分化改變及其保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，骨髓來(lái)源的循環(huán)EPC不向肺血管內(nèi)皮細(xì)胞分化，而肺組織固有c-Kit+細(xì)胞則具有向不同類型的成熟內(nèi)皮細(xì)胞分化的潛能，通過(guò)NR2F2調(diào)控肺組織固有c-Kit+細(xì)胞分化可以緩解肺血管重塑。靶向調(diào)控肺組織固有c-Kit+細(xì)胞的分化可以成為緩解肺動(dòng)脈高壓血管重塑的新策略。

參考消息：

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(25)00030-9