引言

人實在是一本難解的謎題書，謎面就是我們人類的基因組。

1909年，丹麥遺傳學家威廉·約翰森（Wilhelm Johannsen）在《精密遺傳學原理》一書中，創造了“基因”（gene）一詞，正式代替了此前孟德爾假定的“遺傳因子”。

此后，人類對基因的認識一路狂奔，解析結構、破譯密碼、人類基因組計劃...

2025年，人類完成了有史以來最復雜的人類細胞系工程。

終于，研究人員首次在單個實驗中大規模創建人類基因組結構變體，并分析基因組的多個隨機版本，揭示了：

我們的基因組其實具有超乎想象的適應力，能夠容忍相當大程度的結構變動。

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史上最復雜的人類細胞系工程

該工程由威康桑格研究所、倫敦帝國理工學院、美國哈佛大學以及他們的合作伙伴們共同完成，并于1月30日發表于《科學》雜志。

利用一種名為CRISPR prime editing的尖端技術，他們在細胞系中創造出了多個版本的人類基因組，每個版本都帶有不同的結構變化，再通過基因組測序這一手段，他們得以細致分析這些結構變異對細胞存活的影響。

何謂基因結構變異（Structural Variation，簡稱SV）？

它是指基因組中較大片段（通常長度大于50個堿基對）的DNA序列發生的變化，這些變化可能包括缺失、插入、重復、倒位、易位等多種形式。

在過去，科學家們已經知道基因組的結構變異與包括發育性疾病和癌癥在內的一些疾病相關。

可惜，有想法沒能力。由于當時技術的限制，全球范圍內的科學家都很難在實驗室里精確地制造出這些結構變異，那么自然也就很難研究它們對基因組和細胞的具體影響了。

所幸近些年來，CRISPR技術發展迅猛，這一技術為生命科學領域做出了太多的貢獻。

科學家們利用CRISPR prime editing在人類細胞系中插入了一些特殊的“標記”，使其能夠被識別。然后，他們利用一種叫做重組酶的工具抓住了這些標記，進而將基因組的某些部分重新排列。

通過這種方式，科學家們在一次實驗中就制造出了數千種不同的人類基因組結構變異，這在以前是根本無法想象的。

再具體一點，這個“數千種”指的是插入了多達1700個重組酶識別位點。這就意味著研究團隊可以在基因組這1700多個位置同時進行編輯，制造出大量的結構變異。

好似在組裝樂高積木玩具，動一發而牽全身，可能一個位置的變化，就導致原本要呈現出飛機的基因組變成了戰艦。

接下來，科學家們通過基因組測序技術，也就是一種可以讀取基因組序列的方法，來觀察這些結構變異對細胞的影響。

他們發現了一個非常有趣的現象：當結構變異刪除了一些對細胞生存至關重要的基因時，這些細胞就會死亡。

這就好像是你在積木中拿掉了一些關鍵的齒輪組件，導致整個積木無法真正組裝起來。

但是，如果結構變異只是在基因組的非編碼區域或者一些非關鍵的基因區域造成了大規模的缺失，細胞仍然可以存活。

以上便可以說明，基因組在某些方面是非常有彈性的，它能夠承受一定程度的結構改變而不會影響細胞的基本功能，整個積木的其他部分仍然可以正常拼接。

另外，研究小組還對人類細胞系進行了RNA測序，以測量基因活性，也就是基因表達的情況。結果同樣顯示，遺傳密碼的大規模缺失，特別是在那些非編碼區域（即不直接編碼蛋白質的DNA區域）的缺失，似乎并不會影響細胞其余部分的基因表達。

02

無獨有偶

進行這史上最復雜的人類基因工程的科學家們也指出，雖然他們的研究已經取得了一些重要的進展，但還有很多問題需要進一步探索。

例如，他們還不確定基因組中的非編碼DNA到底有多重要，這些非編碼區域是否真的可以被忽略。此外，他們還需要在更多的細胞系中進行實驗，設計更多的缺失和變異，以更全面地了解基因組的彈性和結構變異的影響。

無獨有偶，另一組來自華盛頓大學的科學家也在進行類似的研究。他們采用的是不同的方法：將重組酶位點添加到一種叫做轉座子的可移動遺傳元件上。

轉座子可以在基因組中隨機移動，這就像是在拼圖游戲中，你把一些拼圖塊放在一個可以隨機移動的位置上。通過這種方法，他們也成功地制造出了大量的結構變異，并且通過單細胞RNA測序來觀察這些變異對細胞的影響。

最終得出了類似的結論：人類基因組對一些實質性的結構變化具有很強的耐受性。

這兩項研究的成果都發表在了著名的《科學》雜志上，引起了科學界的廣泛關注。這些研究不僅為我們理解基因組的結構和功能提供了新的視角，也為未來的醫學研究和生物工程帶來了新的可能性。

例如，科學家們可以利用這些技術來研究疾病的發病機制，尋找新的治療方法。他們還可以通過基因組工程來優化細胞的功能，制造出具有特定特性的細胞系，用于藥物研發或者生物工程等領域。

參與這項研究的科學家們對這些成果感到非常興奮。他們認為，這項研究就像是打開了一個新的大門，讓我們能夠更深入地探索基因組的奧秘。

他們用了一個非常形象的比喻：如果把基因組比作一本書，那么單個核苷酸變異就像是一個錯別字，而結構變異則像是撕掉一整頁。

過去，我們很難通過實驗來研究這些“撕掉一整頁”的結構變異，但通過這項研究，科學家們已經找到了一種方法，可以在人類細胞中進行復雜的基因組改造，這在以前是無法想象的。

這些研究的成功離不開科學家們的創造性思維和全球范圍內的合作。來自不同國家和機構的科學家們，包括威康桑格研究所、倫敦帝國理工學院、美國哈佛大學等，他們各自帶來了不同的技術和想法，共同攻克了這個難題。他們強調，這種開放性和合作性是科學研究的重要推動力，只有通過全球科學家的共同努力，我們才能取得更大的突破。

此外，這些研究也展示了基因組學和基因編輯技術的飛速發展。在過去，人們認為要設計出一個可以重新排列的人類基因組可能需要幾十年的時間和數億美元的資金。但如今，科學家們已經找到了一種可行的方法，可以在相對較短的時間內實現這一目標。

End

寫在文末

人實在是一本難解的謎題書，謎面就是我們人類的基因組。

所幸，我們正在一步一步，腳踏實地地解開這本書上未盡的謎題。