編輯丨王多魚

排版丨水成文

T 細胞根據其表面的T 細胞受體（TCR）可分為αβ T 細胞和γδ T 細胞，αβ T 細胞的激活依賴于通過 αβ T 細胞受體識別由主要組織相容性復合體（MHC）或 MHC 樣分子呈遞的抗原肽，γδ T 細胞則對多種非肽類二磷酸代謝物，即所謂的磷酸抗原（Phosphoantigen，pAg）作出反應。γδ T 細胞對 pAg 的識別不依賴于 MHC。

Vγ9Vδ2 T 細胞是人類循環 γδ T 細胞中數量最多的亞群。Vγ9Vδ2 T 細胞通過產生細胞毒性反應和細胞因子反應以及調節靶細胞的吞噬作用，在對微生物感染和細胞腫瘤發生的免疫反應中發揮著關鍵作用。

Vγ9Vδ2 T 細胞通過 Vγ9Vδ2 TCR 識別腫瘤和微生物產生的胞內 pAg 誘導組裝嗜乳脂蛋白（Butyrophilin，BTN）受體復合物（包括BTN2A1、BTN3A1、BTN3A2和BTN3A）激活免疫反應，這種“inside-out”（由內而外）的免疫激活是 Vγ9Vδ2 T細胞 所特有的。BTN 家族蛋白通過胞內 B30.2 結構域感知 pAg 并通過其胞外 IgV 結構域募集并激活 Vγ9Vδ2 T 細胞，然而，由于缺乏完整的 BTN 以及 pAg 誘導的 BTN 與 Vγ9Vδ2 TCR 復合體的結構數據，腫瘤等細胞胞內 pAg 信號如何通過 BTN 復合物由胞內傳遞至胞外并激活 Vγ9Vδ2 TCR，目前仍不得而知。

2025 年 5 月 5 日，哈爾濱工業大學/西湖大學黃志偉教授團隊（朱玉威、高文博、鄭建林、白葉、田昕雨和黃滕錦為論文共同第一作者 ），在 Cell 子刊Immunity上發表題為：Phosphoantigen-induced inside-out stabilization of butyrophilin receptor complexes drives dimerization-dependent γδ TCR activation 的研究論文。

該研究通過解析磷酸抗原結合狀態下嗜乳脂蛋白（BTN）家族以及 BTN-γδ TCR 復合物的高分辨三維結構以及生化實驗揭示了 BTN 家族復合物的組裝和活性調控，以及配體誘導的 BTN 由內而外傳導信號激活 γδ TCR 的分子機制，為開發靶向 γδ T 細胞的新型免疫療法提供精確的結構模板和理論指導，對自身免疫疾病以及對腫瘤疾病的治療具有重要意義。

感染細胞或癌細胞產生的磷酸抗原（pAg）會促使由嗜乳脂蛋白（BTN）家族成員 BTN3A1 和 BTN2A1 組成的膜受體復合物的組裝，從而激活 γδ T 細胞。BTN3A2 或 BTN3A3 與 BTN3A1 形成異源二聚體，其對 γδ T 細胞受體的刺激活性高于 BTN3A1 同源二聚體。

冷凍電鏡（Cryo-EM）結構顯示，磷酸抗原（pAg）誘導的 BTN2A1-BTN3A1 異源四聚體具有 2:2 的化學計量比，其通過胞內 B30.2 結構域與胞外 IgV 結構域之間的相互作用得以穩定。BTN3A2 或 BTN3A3 與 BTN3A1 形成異源二聚體，與 BTN2A1 一起形成由 pAg 誘導的四聚體復合物。然而，在這種相互作用中，BTN3A1 異源二聚體比 BTN3A1 同源二聚體更穩定。

冷凍電鏡結構顯示，BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2 能夠結合兩個 γδ TCR 胞外結構域，其中一個被夾在 BTN2A1 和 BTN3A2 的 IgV 結構域之間，而另一個則與復合物中游離的 BTN2A1 IgV 相互作用，這一點得到了功能數據的證實。

該研究的核心發現：

• 磷酸抗原（pAg）觸發了由內而外的嗜乳脂蛋白（BTN）受體復合物的組裝；

• BTN3A1 異源二聚體的 HD 結構比 BTN3A1 同源二聚體的更穩定；

• γδ TCR 的胞外域表現出顯著的靈活性；

• BTN 受體復合物誘導 Vγ9Vδ2 TCR 二聚化。

總的來說，這些研究結果共同揭示了配體誘導的 BTN 受體復合物由內而外的穩定化機制，從而實現 γδ TCR 的二聚體激活。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00175-X