編輯丨王多魚

排版丨水成文

肌酸（creatine）作為人體能量代謝的核心分子，在肌肉和腦組織中發揮著“能量緩沖劑”的關鍵作用。特別是在神經元高強度工作時，它能快速補充 ATP，確保大腦功能的正常運轉。肌酸轉運蛋白 CRT（SLC6A8）負責將肌酸轉運至細胞內，以滿足組織的高能量需求。CRT 的遺傳突變會導致 X 連鎖肌酸轉運蛋白缺陷（CTD），其特征是腦肌酸缺乏，臨床表現包括嚴重智力障礙、癲癇、自閉癥、發育遲緩和運動功能障礙等。目前，該疾病尚缺乏有效的治療手段。值得注意的是，處于II期臨床試驗的化合物 RGX-202，正是通過競爭性抑制 CRT 的肌酸轉運功能，有效誘導腫瘤細胞凋亡并抑制結直腸癌的生長。

2025 年 5 月 5 日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心于杰課題組與合作者在Cell Discovery期刊發表了題為：Transport and inhibition mechanisms of human creatine transporter 的研究論文。

該研究首次報道了人源 CRT 蛋白在 apo 狀態、底物 creatine 結合狀態以及抑制劑 RGX-202 結合狀態下的冷凍電鏡結構。通過結合分子動力學模擬和功能實驗，研究團隊闡明了 CRT 識別底物和抑制劑的分子機制，并利用熒光顯微鏡技術深入探究了致病突變對 CRT 功能及細胞定位的影響。

基于解析的 creatine 和 RGX-202 結合結構，研究團隊提出：creatine 首先以向外開放的構象結合到中心位點，在 Na+ 和 Cl- 的參與下發生構象變化，轉變為向內封閉的狀態暴露于細胞質側，隨后與 Na+ 一起以內向開放的構象釋放到細胞質中。值得注意的是，Cl- 在整個過程中保持在其保守位置而不被釋放。而抑制劑 RGX-202 則通過直接競爭 creatine 的結合位點來抑制 CRT 功能（圖1）。

圖1. CRT識別底物creatine和抑制劑RGX-202的分子機制

該研究首次在原子層面闡明了 CRT 的底物識別和抑制的分子機制，為未來開發針對 CTD 的治療藥物提供了重要的理論依據和結構基礎。

中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心博士研究生陳佳慧、張一敏，北京大學定量生物學中心陳楠浩博士為論文共同第一作者。中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心于杰研究員和上海科技大學蓋景鵬教授為論文共同通訊作者。該工作得到了上海市基礎研究、上海市老齡化研究重點實驗室和上海浦江計劃的資助。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41421-025-00801-4