吳妮 | 撰文

又一 | 編輯

回憶年輕時候的吉利德，靠著“莽撞”又大膽的收購，成為改寫人類抗病毒史的顛覆者。當時的吉利德不會想到，后來追趕腫瘤免疫的路程會如此漫長。

2017年收購CAR-T巨頭公司Kite是吉利德正式進入腫瘤治療領域的標志。7年過去，吉利德在ADC、單抗、雙抗、CAR - T等技術路線均有涉足，但2024年腫瘤板塊營收32.89億美元，占總營收僅為11%，與抗病毒板塊，特別是占總營收近7成的艾滋病業(yè)務相距甚遠。

腫瘤板塊剛發(fā)展起來，三款主要產(chǎn)品已經(jīng)顯出疲態(tài)。2024年，CAR-T細胞療法Yescarta收入15.70億美元（+5%），另一個CD19 CAR-T療法Tecartus收入4.03億美元（+9%）。

BMS的CD19 CAR-T療法Breyanzi比Tecartus晚一年上市，2024年銷量翻倍增長至7.47億美元（+105%）。

吉利德的TROP2 ADC Trodelvy2024年銷售額達13.15億美元，同比增長24%。乳腺癌治療領域的另一款ADC藥物，阿斯利康的Enhertu2024年銷售額增長58%至19.82億美元。

吉利德正在經(jīng)歷一場深刻的“中年危機”——傳統(tǒng)業(yè)務增長見頂、新興領域突圍艱難、投資與回報失衡。2024年，吉利德全年營收為287.54億美元，同比增長6.04%，但是全年歸母凈利潤僅為4.80億美元，同比下降91.45%。

困境逼迫著吉利德反思過去幾年在收并購領域的“賭徒”行為。

靠收并購和license in是所有MNC尋找下一個主要收入來源的辦法。但是在投入數(shù)百億美金卻沒有得到理想回報后，吉利德決定不再輕易進行“天價收購”。吉利德首席執(zhí)行官 Daniel O'Day在高盛第 45 屆全球醫(yī)療保健年會上表示，“我們將每隔幾年進行一次較小的交易——平均為幾十億左右，但你不太可能看到我們在短期內(nèi)參與任何大規(guī)模的交易。”

在拓展新領域之前，吉利德優(yōu)勢明顯的依然是HIV和CAR-T領域，這也是吉利德布局的重點。

首先是一年兩次的長效HIV療法好事將近，目前FDA已接受lenacapavir用于HIV暴露前預防(PrEP)的新藥申請(NDA)，PDUFA預定審批日期為2025年6月19日。在CAR-T領域，吉利德已經(jīng)獲得細胞療法公司Arcellx自體BCMA CAR-T（anito-cel）的共同開發(fā)和商業(yè)化權益，對Arcellx另外一個通用BCMA CAR-T項目 ACLX-001行使了開發(fā)權益。

這兩塊浮木，能夠支撐吉利德，甚至帶領吉利德翻盤嗎？

抱著CAR-T的浮木

吉利德2024年傳統(tǒng)業(yè)務收入難得的穩(wěn)住了。唯一的百億大單品HIV藥物Biktarvy年銷量達134.23億美元，同比增長14%，占公司總營收的46.6%。雖然Biktarvy專利即將在2033年到期，另一個強敵GSK長效注射劑Cabenuva（約12.98億美元）在分流市場，好在吉利德也在尋找長效注射劑等替代技術。

丙肝藥物Sofosbuvir/Velpatasvir2024年全年收入為15.96億美元，也小有增長（+4%），但丙類藥物市場因治愈率高導致需求萎縮，已經(jīng)是強弩之末。新冠藥物Veklury在疫情之后更是一落千丈。

多年來，吉利德用抗病毒業(yè)務的盈利給腫瘤“輸血”。隨著傳統(tǒng)業(yè)務的式微，吉利德追趕腫瘤領域的迫切性越來越高。在吉利德試水過的多個領域中，CAR-T儼然是目前最拿得出手的招牌。

2024年，CAR-T細胞療法Yescarta和Tecartus合計貢獻19.73億美元，占吉利德腫瘤業(yè)務近60%。

即使目前的營收跟當初收購Kite花費的119億美元相去甚遠，即使高成本擠壓了利潤率，吉利德也要繼續(xù)抱住CAR-T這塊浮木。

但這不容易。2023年11月，吉利德對細胞治療部門進行了約7%的裁員，Kite的首席執(zhí)行官和研發(fā)主管相繼辭職。此外，Kite旗下一家位于Philadelphia（費城）的工廠即將被關停。裁員、關廠的動作再一次說明目前的CAR-T管線增長乏力。

吉利德現(xiàn)在的當務之急是準備補充新一代CAR-T管線。

Yescarta已經(jīng)是CD19靶點最暢銷CAR-T，而且CD19的賽道十分擁擠。吉利德把目光轉(zhuǎn)移到放在BCMA靶點上。目前，強生和傳奇生物的CARVYKTI勢頭不錯，2024年銷售額（9.63 億美元）已超過了之前在這個領域的“大哥”BMS的Abecma。

吉利德曾在2022年與主攻BCMA CAR-T的biotech Arcellx達成合作，2023年11月，吉利德追加2.85億美元，擴大與Arcellx的合作，獲得了后者自體BCMA CAR-T（anito-cel）共同開發(fā)和商業(yè)化權益，對Arcellx另外一個通用BCMA CAR-T項目 ACLX-001行使了開發(fā)權益。

anito-cel的相關3期臨床研究iMMagine-3已于2024年下半年啟動，并已完成首例患者給藥?。目前來看，anito-cel有可能靠安全性和強生/傳奇的Carvytki競爭，根據(jù)最新在2024年ASH上發(fā)布的臨床數(shù)據(jù)，未觀察到某些遲發(fā)性神經(jīng)毒性的案例。

大力不一定出奇跡

在收購Kite以前，吉利德是一個聚焦抗病毒的公司。在其他藥企為免疫療法而興奮的時候，吉利德的丙肝業(yè)務正處于巔峰期。后來丙肝患者因高治愈率快速減少，市場需求萎縮，吉利德丙肝藥物銷售額收入暴跌。而其他藥企已經(jīng)有了成熟的腫瘤管線，吉利德錯過了免疫療法的黃金時期，陷入找不到下一大收入來源的焦慮。

2017年，吉利德以119億美元收購CAR-T巨頭公司Kite Pharma，獲得了CAR-T細胞療法Yescarta及其管線。雖然耗資巨大，但是對錯過免疫療法黃金時期的吉利德來說，是不可錯過的補救方式。

在收購Kite之后，吉利德經(jīng)歷了一次高管團隊的換血，執(zhí)行主席John Martin博士，CSO Norbert Bischofberger博士,CEO John Milligan博士，CMO Andrew Cheng博士相繼離職。這批帶領吉利德走向抗病毒巔峰的人物在免疫治療時代不再受擁護。

但是進入一個新的領域又豈是一人之力可以做到，新CEO Daniel O'Day上任后，失誤也沒有避免。

2019年，吉利德與Galapagos達成了一項價值51億美元的十年創(chuàng)新研發(fā)協(xié)議，后來這項合作因多個管線研發(fā)不利而破裂。吉利德于2020年3月收購的CD47單抗Magrolimab因安全性問題終止研發(fā)，49億美元的投資打水漂。被寄予厚望的兩個TIGIT單抗Domvanalimab聯(lián)用PD-(L)1治療NSCLC的臨床也以失敗告終。

吉利德深度參與了尋找“下一個PD-1”的歷險，結果用自身的慘烈失敗證明，PD-1確實百年難遇。

在CAR-T之外還有點成績的是以210億美元收購Immunomedics獲得的治療三陰乳腺癌的抗體偶聯(lián)藥物Trodelvy。這是O’Day任期內(nèi)的又一重大收購，但從一開始就不被看好。

Evercore ISI集團的股票分析師Umer Raffat在給投資者的一份報告中說，有傳言稱，其他競購Immunomedics的出價遠低于210億美元。Immunomedics發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，當患者已經(jīng)接受某些常見乳腺癌藥物的治療時，Trodelvy的療效會降低，“這讓投資者質(zhì)疑吉利德是否進行了盡職調(diào)查”。此外，當吉利德對Trodelvy表示擔憂時，阿斯利康及其合作伙伴第一三共似乎對競爭性的乳腺癌藥物Enhertu感到欣喜若狂。

結果不出所料，雖然ADC藥物Trodelvy獲批三陰性乳腺癌（TNBC）和HR+/HER2-乳腺癌適應癥，但面臨強敵Enhertu（第一三共/阿斯利康）的激烈競爭。不僅如此，隨著治療非小細胞肺癌等適應癥臨床試驗的失敗，吉利德科學公司對Trodelvy的賬面價值從2023年底的59億美元降至35億美元——當時收購花費的210億美元很難收回了。

2017-2023年間，吉利德共投入超400億美元收購，巨額的投資也換不來研發(fā)的確定性。對醫(yī)藥研發(fā)來說，進軍一個新的領域需要數(shù)年的投資和等待，一次又一次地撞到頭破血流才能打開新的大門。像默克這樣通過一次收購獲得“藥王”K藥只能是偶然。

豪賭收斂

1997年，吉利德為了從CRO轉(zhuǎn)型為創(chuàng)新藥企，在總資產(chǎn)只有3.52億美元的情況下，以小博大，出價5.5億美元收購NeXstar。這是吉利德最冒險的一次，巨大的回報讓吉利德產(chǎn)生對收購的自信。

類似的豪賭出現(xiàn)在每一次轉(zhuǎn)型節(jié)點，包括2003年收購Triangle、2011年收購Pharmasset都付出相當大的賭注。吉利德的發(fā)展歷史中，有明顯的賭性，一百多億的收并購在吉利德看來已經(jīng)不算什么冒險。

但隨著失手越來越多，所有的MNC出手都不似以前闊綽，從“鯨吞式并購”開始理性收縮。吉利德這位莽撞的少年經(jīng)歷失敗后，也沉穩(wěn)了下來。

吉利德首席執(zhí)行官 Daniel O'Day 在高盛第 45 屆全球醫(yī)療保健年會上表示，“我們將每隔幾年進行一次較小的交易——平均為幾十億左右。”例如以 43 億美元收購 CymaBay Therapeutics，而不是花費數(shù)百億美元的大宗收購。

不僅如此，吉利德也越來越注重技術平臺。單一資產(chǎn)容易因臨床失敗或市場競爭失利而“暴雷”，而技術平臺可支持多管線開發(fā)，但也更考驗吉利德的自研能力。

2023年初，吉利德從EVOQ Therapeutics引進NanoDisc技術，用來開發(fā)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風關等自身免疫性疾病的創(chuàng)新療法。2023年吉利德花費5.5億美元收購Tmunity，將其細胞療法“armored” CAR-T技術平臺收入囊中，該平臺聚焦下一代CAR-T細胞療法，特別是在實體瘤領域。2024年底，吉利德與BMC曾經(jīng)合作過的ADC研發(fā)公司Tubulis達成協(xié)議，吉利德將獲得Tubulis專有的Tubutecan和Alco5平臺使用權。

吉利德對現(xiàn)實的另一個妥協(xié)是，轉(zhuǎn)攻為守，加固在HIV和CAR-T領域的護城河。在闖入新賽道之前，守住傳統(tǒng)優(yōu)勢領域總是沒錯的。如果能實現(xiàn)HIV功能性治愈突破，CAR-T實體瘤適應癥落地或者成本降低，對吉利德來說也是一個命運轉(zhuǎn)折點。

吉利德用400億美元換來了ADC和CAR-T的第一波紅利，卻沒想到在競爭日益激烈的制藥市場，這波紅利吃不了太久。吉利德需要用更長線的思維構建自己的管線，靠一次收購改變未來的概率已經(jīng)越來越小。

歡迎添加作者交流：

吳妮：nora4409

內(nèi)容合作：17610790527