近日，國家老年醫學中心 北京醫院普外科崔紅元教授團隊聯合臨床生物樣本管理中心肖飛研究員團隊以及中國科學院生命科學研究院趙方慶教授經5年的潛心研究，在國際高影響力期刊《iMeta》（影響因子：23.8，Q1區）發表了題為“Gut microbiome and metabolome characteristics of patients with cholesterol gallstones suggest the preventive potential of prebiotics”（中文譯名：膽囊膽固醇結石患者的腸道微生物組和代謝組特征揭示益生元潛在的預防效果）的研究論文，首次利用大樣本多組學方法，識別腸道微生物代謝物與膽結石相關的生物標志物，并在小鼠模型中發現一種導致結石形成的細菌（解甘草酸梭菌），同時發現益生元（低聚果糖，FOS）對結石形成的顯著抑制作用，為膽結石的非侵入治療和預防提供了新的思路。

本項研究的實驗工作及數據分析由北京醫院臨床生物樣本管理中心和普外科研究團隊共同完成，第一作者為劉曄博士研究生，通訊作者為崔紅元教授、趙方慶教授及肖飛研究員。該團隊聚焦臨床生物標志物識別，通過臨床工作和基礎研究的優勢互補，開展腸道菌群相關研究，取得了重要的階段性成果。

圖1 研究示意圖

膽囊結石（GS）是一種常見病，發病率較高。成人患病率高達10–15%，多數患者會有腹痛、發熱、腹脹等不適癥狀，并可能帶來繼發性膽管結石、膽管炎和胰腺炎，嚴重者威脅到生命安全。僅有15%的患者無癥狀攜帶，其中85%–90%為膽固醇膽石（CGS）。膽結石的形成較為復雜，手術是目前的唯一有效治療手段。然而部分患者在膽囊切除術后可能會出現持續的胃腸道癥狀，如腹脹、腹瀉、反酸等，另外手術治療會面臨手術并發癥和手術死亡率風險。膽囊結石不僅給患者造成了病痛，也帶來了沉重的衛生經濟負擔。

膽囊結石患者容易發生腸道菌群及代謝紊亂，其中涉及膽汁酸代謝、膽固醇代謝、膽囊的收縮功能以及膽囊炎癥反應等多種因素。膽汁酸種類和濃度的改變，可影響膽汁的膽固醇飽和度，從而影響膽囊結石的形成。腸道菌群也可以改變膽固醇在膽汁中的溶解度或者通過產生某些物質，影響膽囊的收縮功能，導致膽固醇結石的形成。

微生物靶向治療是通過調節、恢復或重塑人體微生物群落（如腸道菌群）的平衡，從而治療或預防相關疾病。治療方式包括補充益生菌、補充代謝產物或其前體、糞菌移植和微生物群工程等。因此，微生物靶向干預以期成為預防膽結石形成的非侵入性的有效手段。

圖2 單菌移植干預結果

該課題組經過膽囊膽汁、結石和糞便的微生態多組學分析，針對篩選出的菌種，結合生物學意義并兼顧可操作性，最終對3種細菌進行驗證。小鼠膽囊疾病模型構建后，把前期篩選的菌種單菌移植以驗證其在膽結石形成中的作用。研究發現，解甘草酸梭菌的存在顯著增加了膽結石的形成，并在膽囊中觀察到可見的葉狀結晶或膽固醇顆粒。結合組織學和生化結果，解甘草酸梭菌可加重肝臟損傷并可能通過影響肝臟脂質代謝，從而促進膽結石的形成。此外，活潑瘤胃球菌組中也觀察到膽結石發生率升高。

圖3 短鏈脂肪酸及低聚果糖干預結果

研究團隊通過益生元干預發現，經過低聚果糖喂養的致石模型小鼠的膽囊中均未觀察到可見的葉狀結晶或膽固醇顆粒，在8周內預防膽固醇結石形成的效果顯著。而在單獨使用短鏈脂肪酸（SCFAs包括丁酸鈉、丙酸鈉及乙酸鈉）喂養組中，雖然可以見到膽汁中結晶的陰性比對照組減少，但膽囊中仍可見膽固醇顆粒，其預防成石的效果弱于低聚果糖。

該研究首次在小鼠中發現低聚果糖攝入后的防治結石作用，通過低聚果糖等益生元可臨床早期干預膽固醇結晶或者泥沙樣結石的患者，為膽固醇膽結石治療和預防提供了新的靶點和思路。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/imt2.70000

撰稿：臨床生物樣本管理中心 劉曄

審校：臨床生物樣本管理中心 肖飛

普外科 崔紅元

科研處 張鵬俊

宣傳處 孔競 馮世領

主編：孔競 監制：杜元太

編輯制作：宣傳處 李楠