CervoMed Inc.公布了Neflamapimod治療路易體癡呆的2b期RewinD-LB研究延長期前16周的積極成果。與舊膠囊和安慰劑相比，新膠囊可提高血漿藥物濃度，并顯著改善臨床指標，包括臨床癡呆癥綜合評定量表(CDR-SB)和阿爾茨海默病合作研究-臨床總體印象變化(CGIC)，表明該藥物有可能改變疾病進程。

路易體癡呆是第三大最常見的腦部退行性疾病，僅次于阿爾茨海默病和帕金森病?；加羞@種疾病的患者會在大腦神經(jīng)細胞中積累蛋白質(zhì)沉積物，稱為路易體。這會對認知能力產(chǎn)生負面影響，包括注意力、判斷力和推理能力以及運動功能。

目前，美國FDA和歐洲藥品管理局尚未批準任何針對性治療方法。當前的標準療法是膽堿酯酶抑制劑療法，該療法已獲準用于治療阿爾茨海默病，雖然通常會暫時改善路易體癡呆患者認知能力，但并不會影響疾病的運動部分。

Neflamapimod是一種研究中的口服小分子腦滲透性藥物，可抑制p38MAP激酶的α異構(gòu)體。在臨床前研究中，neflamapimod可逆轉(zhuǎn)突觸功能障礙，尤其是路易體癡呆中受影響最大的大腦部分——基底前腦膽堿能系統(tǒng)。

在涉及400多名受試者的1期和2期臨床研究中，neflamapimod已被證明具有良好的耐受性。AscenD-LB 2a期臨床研究的結(jié)果表明，與安慰劑相比，neflamapimod改善了癡呆嚴重程度和功能靈活性。在評估的最高劑量下，neflamapimod還改善了認知測試的結(jié)果。在沒有阿爾茨海默病合并病理的受試者中的治療緩解是顯著的，且大于總體研究人群。

2b期研究延長期

在2b期RewinD-LB研究中，152名受試者完成16周雙盲、安慰劑對照隨機分配治療期，隨后有149名受試者進入了為期32周、開放標簽的延長期，在此期間所有受試者都接受Neflamapimod治療。

Neflamapimod在研究的雙盲期未達到任何療效終點，CervoMed對研究失敗原因的假設(shè)是在該階段使用的試驗藥物膠囊提供的血漿藥物濃度低于預(yù)期，并且實際上劑量不足。因此，在延長期采用了新膠囊。

延長期期間，55人接受雙盲期使用的同一批次膠囊(“舊膠囊”)，94名在全部或部分16周內(nèi)接受了新批次膠囊（“新膠囊”）；從延長期的第1天開始46個，第4周開始22個，第8周開始26個)。進入延長期的舊膠囊接受者中有87.3%和新膠囊接受者中有91.5%完成了此階段的前16周治療。

CDR-SB結(jié)果

按照方案和統(tǒng)計分析計劃的規(guī)定，采用重復(fù)測量的線性混合效應(yīng)模型來分析CDR-SB相對于起始的變化，CDR-SB是研究雙盲期的主要終點指標。

從研究雙盲期結(jié)束（即延長期第1天）到延長期第16周，新膠囊組的CDR-SB變化低于舊膠囊組（差異=-0.73，95%CI：-1.14，-0.32；p<0.001）。

當從研究的起始到延長期的第16周進行分析時（即包括研究前32周的所有數(shù)據(jù)，從初始階段的第1天到延長期的第16周），與安慰劑相比，新膠囊顯示出積極的益處(差異=-0.45，95%CI:-0.78，-0.15；p=0.003)。

兩種比較的差異在篩選血漿ptau181<2.2pg/mL（ 2a期研究中阿爾茨海默病相關(guān)共病證據(jù)的臨界值）的受試者中更加顯著。

CGIC結(jié)果

在延長期的第8周給藥的CGIC中，服用新膠囊的患者得分有所提高（4.02 vs 服用舊膠囊的患者得分4.46，p=0.035），表明服用新膠囊的患者病情惡化的程度較小。在篩查血漿ptau181<2.2pg/mL的受試者中也觀察到了更大的差異（服用新膠囊的患者得分3.90 vs 服用舊膠囊的患者得分4.45，p=0.011）。

此外，在受試者內(nèi)部分析中（即比較在雙盲期服用安慰劑和在延長期服用新膠囊的受試者的結(jié)果），與服用安慰劑的受試者相比，服用新膠囊的受試者的CGIC得分有所降低（3.94 vs .4.46，p=0.035）。

安全性

舊膠囊和新膠囊均表現(xiàn)出相似的耐受性特征，并且在延長期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。

在延長期內(nèi)，使用新膠囊的受試者的跌倒發(fā)生率低于使用舊膠囊的受試者（7.4% vs 所有受試者的14.5%；在篩查血漿ptau181<2.2pg/mL的受試者中，4.0% vs 15.4%，p=0.025）。

與研究雙盲期使用安慰劑的受試者相比，在延長期內(nèi)使用新膠囊的受試者測量的跌倒發(fā)生率也較低（7.4% vs 所有受試者的18.8%，p=0.04；在篩查血漿ptau181<2.2pg/mL的受試者中，4.0% vs 19.7%，p=0.007）。

藥物動力學

如前所述，在受試者內(nèi)部比較(N=13)中，新膠囊的平均血漿藥物谷濃度顯著高于舊膠囊(5.1對4.0ng/mL，p=0.03)。迄今為止進行的分析表明，舊膠囊的生物利用度低于預(yù)期，這與膠囊的使用年限以及長期老化導(dǎo)致的較差溶解動力學有關(guān)，而不是化學降解。

CervoMe表示，延長期前16周的結(jié)果與雙盲期失敗原因的假設(shè)一致，新膠囊不僅提高了血漿藥物濃度，還改善了研究雙盲期用作主要終點和關(guān)鍵次要終點的指標。此外，neflamapimod對CDR-SB的臨床效果的一致性和幅度與 2a期研究結(jié)果相似。完整的32周延長期結(jié)果預(yù)計將于今年晚些時候公布，隨后與監(jiān)管機構(gòu)確定最終的3期研究計劃。

參考來源：‘CervoMed Announces Positive Results from the Extension Phase of its Phase 2b Clinical Study of Neflamapimod in Patients with Dementia with Lewy Bodies’，新聞稿。CervoMed Inc.；2025年3月10日發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導(dǎo)，請咨詢主治醫(yī)師。