國產(chǎn)減肥藥的春天來了？

3月9日，十四屆全國人大三次會議記者會上，國家衛(wèi)生健康委員會主任雷海潮表示，將持續(xù)推進體重管理年行動。數(shù)據(jù)顯示，我國約48.9%成人伴有超重或肥胖。肥胖癥已成為我國重大公共衛(wèi)生問題，是我國第六大致死致殘主要危險因素。

一時間，“國家號召減肥”“減重成為國家大事”成為全民熱議的話題。事實上，2024年6月，國家衛(wèi)生健康委等16個部門就已聯(lián)合制定、印發(fā)《“體重管理年”活動實施方案》。方案中指出，自2024年起，力爭通過三年左右時間，實現(xiàn)體重管理支持性環(huán)境廣泛建立，全民體重管理意識和技能顯著提升，健康生活方式更加普及，全民參與、人人受益的體重管理良好局面逐漸形成，部分人群體重異常狀況得以改善。

10月，國家衛(wèi)健委發(fā)布《肥胖癥診療指南（2024 年版）》，對肥胖癥的診斷、分型、治療等多方面做了規(guī)范。其中提到，當超重且伴有至少一種體重相關(guān)合并癥（如高血糖、高血壓、血脂異常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、心血管疾病等）通過生活方式干預(yù)無法達到減重目標時，可在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用減重藥物治療。肥胖癥通過生活方式干預(yù)無法達到減重目標時，可在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用減重藥物治療。

肥胖癥診療指南（2024年版）：超重和肥胖癥診療路徑

從診療路徑可以看到，減重藥物已成長為肥胖癥領(lǐng)域的重要治療手段，并正逐步拓展至超重及相關(guān)合并癥人群的長期體重管理。目前，我國共有5種藥物獲批用于成年原發(fā)性肥胖癥患者減重治療：奧利司他、利拉魯肽、貝那魯肽、司美格魯肽及替爾泊肽。可以看到，雖然減重藥物應(yīng)用在臨床應(yīng)用中屬于后端手段，但超重及肥胖癥人群的長期體重管理已然成為剛需。

國產(chǎn)減肥藥能抓住這次風口，逆勢起飛嗎？

01.

GLP-1類藥物：超56條減重適應(yīng)癥管線在研，2款國產(chǎn)藥物上市申請已獲受理

中國范圍內(nèi)，諾和諾德司美格魯肽的核心專利將于2026年到期，大量國內(nèi)仿制藥企已布局該賽道，即將加入商業(yè)化競爭階段。當前，國內(nèi)獲批的GLP-1R、GLP-1R/GIPR類產(chǎn)品已有4款，分別來自華東醫(yī)藥、仁會生物、諾和諾德、禮來。

目前已經(jīng)獲批的減重領(lǐng)域的GLP-1類產(chǎn)品

除已獲批上市產(chǎn)品外，目前進度最領(lǐng)先的是信達生物的瑪仕度肽，已于2024年2月獲得NMPA受理關(guān)于減重適應(yīng)癥的上市申請，是全球首個申報上市的GLP-1R/GCGR雙重激動劑，有望成為首個國產(chǎn)雙靶點減重藥。

其次，2024年底，先為達生物自主研發(fā)的伊諾格魯肽注射液上市許可申請獲NMPA受理，分別遞交了成人2型糖尿病患者血糖控制與成人長期體重管理適應(yīng)癥，為全球首個偏向型GLP-1RA新藥、首個國產(chǎn)口服長效多肽GLP-1。

在臨床階段，國內(nèi)的GLP-1類減重產(chǎn)品則更多。根據(jù)動脈智庫《2024創(chuàng)新藥及供應(yīng)鏈白皮書》，國內(nèi)有超過56款GLP-1類產(chǎn)品在開展減重適應(yīng)癥方面的研究，其中55%的產(chǎn)品已經(jīng)進入臨床II期、III期、申報上市、獲批上市階段。這也意味著，未來兩到三年，國內(nèi)GLP-1類產(chǎn)品在減重賽道的競爭將會進一步加劇。

減重適應(yīng)癥布局的國產(chǎn)GLP -1類產(chǎn)品進度

在臨床Ⅲ期的產(chǎn)品中，GLP-1R單靶點激動劑有15款，其中皮下注射產(chǎn)品12款，口服3款：在12款皮下注射產(chǎn)品中，有7款司美格魯肽生物類似藥（成都倍特、石藥、麗珠集團、聯(lián)邦生物、深圳翰宇、惠升制藥、九源基因）、2款利拉魯肽生物類似藥（萬邦醫(yī)藥、九源基因）、1款GLP-1R/GCGR雙靶激動劑（BI/Zealand的BI 456906）、1款GLP-1R/GIPR雙靶激動劑（翰森制藥的HS-20094），以及1款GLP-1R/AMYR雙靶激動劑（諾和諾德的CagriSema）。

臨床Ⅱ期產(chǎn)品中，有4款GLP-1R單靶激動劑（來自甘李、鴻運華寧、質(zhì)肽生物、德睿智藥），3款GLP-1R/GIPR雙靶激動劑（恒瑞醫(yī)藥、博瑞醫(yī)藥、眾生藥業(yè)），1款GLP-1R/FGF21受體雙靶激動劑（深圳東陽光）；另有25款GLP-1R單靶、雙靶或多靶激動劑處于臨床Ⅰ期研究階段，大多為創(chuàng)新藥。

口服制劑方面，諾和諾德的口服司美格魯肽治療2型糖尿病的適應(yīng)癥已經(jīng)于2024年1月國內(nèi)獲批上市，減重適應(yīng)癥Ⅲ期在研；禮來制藥口服非肽類GLP-1R激動劑LY3502970減重適應(yīng)癥Ⅲ期在研；聞泰醫(yī)藥小分子GLP-1R激動劑VCT220片啟動減重適應(yīng)癥的首個Ⅲ期臨床試驗。

面對趨于白熱化的減肥藥市場，國產(chǎn)GLP-1藥物面對的第一關(guān)即為司美格魯肽與替爾帕肽的出色臨床數(shù)據(jù)。作為后起之秀，競爭對手們需要在功效、安全性或便利性等各方面表現(xiàn)出優(yōu)勢，才能具備與諾和諾德和禮來一爭高下的實力。

以首款獲上市申請受理的瑪仕度肽為例，國金證券研報曾將瑪仕度肽與替爾泊肽、司美格魯肽的公開臨床數(shù)據(jù)進行對比（非頭對頭試驗），顯示同等減重幅度下，瑪仕度肽的給藥時長更短。更有說服力的數(shù)據(jù)還需要頭對頭臨床試驗：早在2023年12月，信達生物就已啟動瑪仕度肽頭對頭司美格魯肽III期臨床試驗，目前仍顯示為“進行中/招募完成”階段。

除此之外，藥物規(guī)格、給藥方式等的創(chuàng)新也將打造產(chǎn)品的差異化競爭力。規(guī)格方面，瑪仕度肽開發(fā)6mg和9mg雙規(guī)格不同適應(yīng)癥，是全球范圍內(nèi)第一個基于肥胖程度開發(fā)個性化給藥方案的藥物。信達生物表示，6mg滿足更廣泛的及起點更低的廣闊肥胖人群或特定超重人群（人群在1.5億左右）；9mg有望成為中重度肥胖患者的更理想方案（人群在1000萬以上）。

機制方面，小分子（口服）、多靶點、長效三大方向為國內(nèi)創(chuàng)新藥企選擇的突破口。除已申報上市的口服長效多肽伊諾格魯肽注射液外，在研口服管線主要為小分子GLP-1R激動劑。小分子不僅突破了多肽分子量較大、易被酶分解、吸收緩慢的壁壘，還具有工藝開發(fā)簡單，成本控制便捷的特點。臨床進展較快的包括聞泰醫(yī)藥VCT220片、恒瑞醫(yī)藥/盛迪醫(yī)藥HRS-7535片、誠益生物的AZD5004片、華東醫(yī)藥/中美華東HDM1002片。多靶點方面，華東醫(yī)藥/道爾生物全球首創(chuàng)GLP-1R/GCGR/FGF21R長效三靶點激動劑DR10624減重適應(yīng)癥已進入臨床。

02.

商業(yè)化在即，中國市場迎來產(chǎn)能與價格之爭

隨著國產(chǎn)產(chǎn)品逐步申報上市，產(chǎn)能和價格問題也將從全球市場延續(xù)到中國市場。

產(chǎn)能方面，全球市場銷售額不斷增長，司美格魯肽與替爾帕肽已數(shù)次面臨短缺問題，包括糖尿病劑型與減重劑型的持續(xù)缺貨。2023年，歐洲藥品管理局曾要求醫(yī)生優(yōu)先為糖尿病患者注射司美格魯肽，而非作為減肥藥物出售。諾和諾德曾表示，每周大約有2.5萬名新的患者使用司美格魯肽來開展超重治療和體重管理，這是2023年12月美國患者使用數(shù)量的四倍，且還在快速增長。替爾泊肽自從2022年首次獲批糖尿病適應(yīng)癥，年底即被FDA提示存在短缺和斷貨問題，并被列入短缺藥品名單，直至2024年底才解決這一問題。

據(jù)不完全統(tǒng)計，先行者諾和諾德自2021年起，已在丹麥投資約400億丹麥克朗用于生產(chǎn)；2023年下半年，先后投資592億丹麥克朗用于擴大司美格魯肽產(chǎn)能。2020年以來，禮來已以多種形式布局與拓張腸促胰素類注射藥物的全球產(chǎn)能，包括在美國、愛爾蘭、德國等自建和收購工廠。今年4月，禮來收購Nexus Pharmaceuticals公司位于威斯康星州的注射劑生產(chǎn)設(shè)施。5月，禮來宣布其150年歷史以來最大的產(chǎn)能投資：追加53億美元用于擴建其位于印第安納州的工廠，用于替爾泊肽的關(guān)鍵活性成分API產(chǎn)量提升。

中國市場產(chǎn)能第一槍也已經(jīng)鳴響——2023年，諾和諾德對天津工廠完成11.8億元人民幣的擴能投資，包括成品車間及預(yù)填充注射筆生產(chǎn)線引進；次年又投資約40億元擴建無菌制劑產(chǎn)線。隨著替爾帕肽在2024年5月獲批2型糖尿病適應(yīng)癥，禮來中國也投資了15億元升級蘇州工廠產(chǎn)能。

回歸國內(nèi)，首先面臨產(chǎn)能建設(shè)與商業(yè)化需求的即為2款已獲NMPA上市受理藥物背后的公司——信達生物與先為達生物。

作為曾創(chuàng)造全球歷史上規(guī)模最大未盈利生物科技企業(yè)IPO紀錄的信達生物，在商業(yè)化推廣與銷售渠道上具備領(lǐng)先優(yōu)勢。上周，海通國際維持信達生物“優(yōu)大于市”評級。研報指出，此前信達生物首款心血管代謝（CVM）產(chǎn)品IBI306（PCSK9）于2023年獲批，2025年執(zhí)行醫(yī)保后新價格，有望加速貢獻業(yè)績增量。與此同時，CVM商業(yè)團隊穩(wěn)健搭建中，2025年底銷售團隊有望擴充至1000+人。

先為達生物則在現(xiàn)金流與出海BD上持續(xù)發(fā)力：2024年完成數(shù)億元D輪融資，賦能公司持續(xù)發(fā)展；與HK inno.N Corporation就伊諾格魯肽注射液的韓國權(quán)益達成許可和合作協(xié)議，有望獲得高達5600萬美元的研發(fā)、注冊和商業(yè)化相關(guān)的里程碑付款，以及產(chǎn)品商業(yè)化后高達兩位數(shù)的銷售分成。值得一提的是，先為達生物日前將其簡介從“處于臨床階段”更改為“處于擬商業(yè)化產(chǎn)業(yè)化階段”。

價格也將成為搶奪市場的關(guān)鍵點。

在美國獲批減重適應(yīng)證時，禮來曾透露，替爾泊肽的價格約為1059.87美元/月，相較諾和諾德司美格魯肽減重版2.4mg的1349美元便宜約20%。此外，禮來又推出了替爾泊肽減重版的單劑量瓶裝藥物，包括2.5mg、5mg兩個規(guī)格，月治療費用分別為399美元、549美元，相比競爭產(chǎn)品（包括減重版司美格魯肽）的標價至少低50%。

在中國市場，司美格魯肽注射液2021年獲批用于2型糖尿病后，當年即通過談判納入國家醫(yī)保目錄，價格不到美國的十分之一。基于《基本醫(yī)療保險用藥管理暫行辦法》，明確規(guī)定有8類藥物不能醫(yī)保報銷，包括主要起增強性功能、治療脫發(fā)、減肥、美容、戒煙、戒酒等“改善生活狀態(tài)”的藥物，即減肥用藥不適用醫(yī)保。而替爾帕肽雖然已在去年獲批2型糖尿病與減重適應(yīng)癥，但2025年1月才正式在中國上市，未參與醫(yī)保談判。

對于中國創(chuàng)新藥企而言，如何進一步打造差價優(yōu)勢？一方面，至2026年3月司美格魯肽核心專利到期，國內(nèi)已有多家藥企布局生物類似藥，搶占市場身位優(yōu)勢。另一方面，創(chuàng)新管線研發(fā)端也已厚積薄發(fā)，例如研發(fā)口服給藥制劑，降低皮下給藥、注射筆等潛在成本；探索工藝開發(fā)簡單、成本控制度高的小分子GLP-1R激動劑；對標替爾帕肽，布局長效藥物，整體上降低周期給藥價格。

與此同時，減肥藥管線進展也拉動了資本入場，加速產(chǎn)業(yè)鏈逆勢增長。例如，2024年10月，“水泥大佬”四川雙馬以15.96億元自籌資金買下深圳健元92.1745%股權(quán)，跨界減肥藥上游多肽產(chǎn)業(yè)。

03.

靶點創(chuàng)新與適應(yīng)癥拓展，國產(chǎn)管線出海BD火熱

在更前沿的臨床及早期管線，中國Biotech創(chuàng)新已經(jīng)與全球減肥藥創(chuàng)新接軌，靶點創(chuàng)新、機制創(chuàng)新與適應(yīng)癥拓展已成為合作關(guān)鍵詞。

2019年8月，信達生物和禮來達成合作，在中國共同開發(fā)和商業(yè)化瑪仕度肽。彼時，瑪仕度肽尚未進入2期臨床階段。智慧芽新藥情報庫顯示，瑪仕度肽共有37項相關(guān)臨床試驗，海外臨床承擔機構(gòu)為禮來。也就是說，信達生物僅有瑪仕度肽在國內(nèi)的商業(yè)化權(quán)益。2025年2月，禮來在美國開啟一項2期雙盲概念驗證研究，旨在評估瑪仕度肽對酒精使用障礙 (AUD) 患者的效果。

2023年11月，阿斯利康支付1.85億美元預(yù)付款、高達18.25億美元的潛在里程碑付款，拿下誠益生物小分子GLP-1受體激動劑ECC5004在中國以外所有國家和地區(qū)所有適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化獨家權(quán)益。在中國，ECC5004將由誠益生物和阿斯利康合作共同開發(fā)和商業(yè)化。2024年10月，ECC5004已在美國開啟首次2期臨床，適應(yīng)癥為肥胖。

2024年以來，國產(chǎn)減肥藥物迎來密集出海潮。BD與MNC合作的水漲船高，也催生了創(chuàng)新模式與多元對象的合作：

2024年5月，恒瑞醫(yī)藥借助NewCo出海模式（即中國創(chuàng)新藥企與海外資本合作成立新公司），將3款GLP-1產(chǎn)品組合海外研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權(quán)利授予美國Hercules公司，達成了“總價60億美元+19.9%股權(quán)”合作，其中就包括口服小分子GLP-1R激動劑HRS-7535（肥胖中國臨床2期）和GLP-1/GIP雙受體激動劑HRS9531（肥胖中國臨床3期）。Hercules公司成立于交易當月，由貝恩資本生命科學基金聯(lián)合Atlas Ventures、RTW資本、Lyra資本聯(lián)合出資4億美元。

2024年12月，翰森制藥將臨床前小分子GLP-1受體激動劑HS-10535的全球權(quán)益授權(quán)給默沙東，獲得1.12億美元預(yù)付款、最高19億美元里程碑付款，以及一定比例的銷售分成，協(xié)議總金額高達20.12億美元。在許可協(xié)議特定條件下，翰森制藥可能于中國內(nèi)地、香港特別行政區(qū)、澳門特別行政區(qū)共同推廣或獨家商業(yè)化該產(chǎn)品。

2025年1月，先為達生物也以Newco模式與Verdiva Bio達成合作，授予XW004（口服伊諾格魯肽）等3款代謝疾病產(chǎn)品組合除大中華區(qū)及韓國以外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。先為達生物獲得近7000萬美元的簽約首付等款項及最高達24億美金的潛在里程碑付款。Verdiva Bio于當月成立，完成來自4.11億美元A輪融資，來自Forbion、General Atlantic、RA capital、OrbiMed、Logos Capital、禮來亞洲、LYFE Capital。

值得關(guān)注的是，此項交易的藥物組合，包括一款口服胰淀素受體激動劑（Amylin RA）和一款皮下注射胰淀素受體激動劑（Amylin RA），均處于臨床前階段，可用作單藥治療或與GLP-1受體激動劑聯(lián)合使用。可以看到，當GLP-1藥物推進至臨床及上市階段，中國Biotech在減肥領(lǐng)域的研發(fā)實力和創(chuàng)新底蘊逐步被全球認可。因此，創(chuàng)新機制、臨床前的國產(chǎn)減肥管線才能夠獲得出海及BD機會。

與這一浪潮同步，全球減肥藥市場已經(jīng)進入下一代療法布局熱潮：布局既降脂又增肌的GLP-1藥物“搭檔”，如激活素Ⅱ型受體（ActRⅡ）、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM）、艾帕素（Apel in）受體激動劑；快速推進在MASH（代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎）、心血管-腎臟-代謝綜合征的臨床應(yīng)用。

2024年11月20日，來凱醫(yī)藥宣布與禮來進行臨床合作，共同推進核心產(chǎn)品——全球首創(chuàng)ActRⅡA單抗LAE102針對肥胖適應(yīng)癥的臨床試驗。禮來將依托其Catalyze360-ExploR&D引擎來加速 LAE102 的開發(fā)，為I期臨床研究提供資金，而來凱醫(yī)藥則繼續(xù)保有LAE102的全球權(quán)益。LAE102與GLP-1受體激動劑聯(lián)用可進一步減少脂肪，并顯著降低GLP-1受體激動劑導(dǎo)致的肌肉流失。

當下一代療法創(chuàng)新與出海BD卷起來，當“體重管理年”成為國家多部門聯(lián)合執(zhí)行的3年行動，屬于中國Biotech的減肥藥時代才剛剛拉開序幕。

*封面來源：神筆PRO

專題推薦

聲明：動脈新醫(yī)藥所刊載內(nèi)容之知識產(chǎn)權(quán)為動脈新醫(yī)藥及相關(guān)權(quán)利人專屬所有或持有。未經(jīng)許可，禁止進行轉(zhuǎn)載、摘編、復(fù)制及建立鏡像等任何使用