3月10日，美國biotech公司MineralysTherapeutics公布了其在研降壓藥Lorundrostat治療高血壓的關鍵III期Launch-HTN研究和關鍵II期Advance-HTN研究均達到主要終點。消息一出，Mineralys股價單日暴漲超50%，資本市場用真金白銀為這一突破性療法投下信任票。

這一數(shù)據(jù)的背后，不僅在重塑全球高血壓藥物市場格局中提供了新鮮血液，在另一邊更將矛頭直指阿斯利康耗資18億美元（約130億元）收購的競品baxdrostat。

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Lorundrostat引爆市場

高血壓作為全球最常見的慢性病之一，雖在過去幾十年里隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，全球高血壓的知曉率、治療率、控制率都得到了極大提升，但是仍有相當比例的人群使用了大量抗高血壓藥后血壓仍不能控制，從而導致難治性高血壓。

根據(jù)研究表明，難治性高血壓是高血壓中的特殊表型，具有更高的心血管事件發(fā)生率以及死亡率，而血管內水鈉潴留則是難治性高血壓的關鍵病理生理機制，常由腎功能不全、高醛固酮血癥、鈉敏感性增高和高鈉飲食等多種因素導致。因此優(yōu)化利尿，加用鹽皮質激素受體拮抗劑成為治療難治性高血壓患者的首要選擇。

在這一過程中，醛固酮則發(fā)揮了重要作用。其作為人類腎上腺皮質球狀帶區(qū)域分泌的一種鹽皮質激素，可以通過調節(jié)腎臟對鈉離子的重吸收，維持水鹽平衡。而醛固酮合成酶（AS，由CYP11B2基因編碼)則控制醛固酮的合成，因此是治療高血壓的理想藥理學靶點。

醛固酮介導高血壓的機制

圖源：資料[1]

從本次Launch-HTN研究結果數(shù)據(jù)來看，治療第6周，Lorundrostat（50mg）組患者的收縮壓絕對降低了16.9mmHg，經安慰劑調整后的數(shù)據(jù)為-9.1mmHg（p<0.0001）；治療第12周，Lorundrostat（50mg）組和Lorundrostat（50-100mg）組患者的收縮壓分別絕對降低了19.0mmHg和15.7mmHg，經安慰劑調整后的數(shù)據(jù)分別為-11.7mmHg（p<0.0001）和-8.4mmHg（p=0.0016）

要知道醛固酮合成酶靶向藥物的開發(fā)難點之一，在于產生醛固酮的酶和產生皮質醇的酶有93%是相同的，因此高選擇性醛固酮合成酶的研發(fā)一直沒有突破性進展。而目前諾華的Recordati作為全球唯一一款獲批上市的醛固酮合成酶靶向藥物，也因選擇性不高僅獲批了庫欣綜合征適應癥，因此在縱向對比上，Lorundrostat很有可能成為全球首個針對難治性高血壓適應癥的醛固酮合成酶靶向藥物

而在同適應癥的橫向對比中，Idorsia于2024年11月獲批上市的Tryvio作為一項內皮素受體拮抗劑，雖同樣能夠用于治療難治性高血壓，但其在治療第四周的收縮壓僅降低3.8mmHg，且存在黑框警告（提示藥物具有胚胎-胎兒毒性風險）。出于該種風險，Tryvio僅能通過一個名為TryvioREMS的受限分發(fā)計劃獲得。

因此基于Lorundrostat的有效性及安全性，若其能夠成功獲批，在一定程度上可能重塑全球高血壓藥物市場格局。

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阿斯利康百億押注遇阻

要知道，目前醛固酮合成酶抑制劑賽道主要玩家除了Mineralys的Lorundrostat之外，還有阿斯利康的baxdrostat（2023年1月，18億美元收購自CinCorPharma），以及勃林格殷格翰的BI690517。

其中Lorundrostat最大競品對手是阿斯利康同樣處于三期階段的baxdrostat。從其已經公布的2期研究結果中看，接受baxdrostat2 mg治療的患者診室收縮壓水平降低20.3mmHg，經安慰劑調整后的數(shù)據(jù)為11.0mmHg；1mg劑量組和安慰劑組之間的差異為-8.1mmHg。

難治性高血壓患者接受baxdrostat 治療數(shù)據(jù)

圖源：資料[2]

從Lorundrostat及baxdrostat兩者數(shù)據(jù)對比來看，其療效與安全性差距并不大，前者在Launch-HTN試驗中50mg至100mg組的高鉀血癥發(fā)生率為1.1%和1.5%，而后者在248名完成試驗的患者中僅有2例患者在使用Baxdrostat后出現(xiàn)與之相關的高鉀血癥。

唯一令阿斯利康如芒在背的，是研發(fā)進度的生死時速——隨著Lorundrostat三期的完成，也意味著FDA獲批在即，而baxdrostat的III期試驗至2027年底才完成。資本市場對于Mineralys的劇烈反應，也致使阿斯利康高血壓管線估值面臨重估壓力。EvercoreISI 分析師同樣表示，lorundrostat的臨床特征支持其成為首個靶向醛固酮合成酶的高血壓突破性療法，并具備顯著商業(yè)價值。

時間窗口的擠壓，疊加Lorundrostat在療效及安全性的對抗，意味著阿斯利康的百億押注將會面臨著大打折扣的局面。