近期，諾華接連公布BTK抑制劑瑞米布替尼（Remibrutinib）的上市申請擬納入優(yōu)先審評和8.3億美元引進Kyorin臨床前MRGPRX2拮抗劑兩條重磅消息。

種種跡象不難看出，諾華慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）市場的守擂之戰(zhàn)已經(jīng)打響。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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王者守擂

慢性蕁麻疹（CU）的發(fā)病率約為0.05%~3%，而CSU占比約68%。臨床主要表現(xiàn)為風團和瘙癢，30%伴發(fā)血管性水腫。除皮膚損傷，CSU還會造成更深層的系統(tǒng)影響，提升自身免疫疾病和癌癥的患病風險。CSU的一線治療是H1抗組胺藥，但約一半的患者治療后扔控制不佳，需要其他藥物進行后續(xù)治療。

從市場規(guī)模來看，2024年全球慢性自發(fā)性蕁麻疹市場規(guī)模達到7.7928億美元，預計到2032年將達到15.4141億美元，2025年至2032年的復合年增長率為8.90%。隨著對CSU認識的加深和治療需求的增加，這一市場有望在未來幾年繼續(xù)保持增長態(tài)勢。

諾華作為慢性蕁麻疹治療藥物市場的領(lǐng)導者，憑借與羅氏合作的Xolair（奧馬珠單抗）在此領(lǐng)域稱霸多年，風頭無兩。Xolair是一款抗IgE藥物，專門靶向結(jié)合并阻斷IgE。通過降低游離IgE、下調(diào)高親和力IgE受體、限制肥大細胞脫粒，最大限度地減少敏性炎癥級聯(lián)過程中介質(zhì)的釋放。Xolair上市超20年，2024年銷售額依然高達43.43億美元，同比增長14.29%，位列全球自免藥物銷售額前十。

如此小而美的藍海市場，自然也引來不少搶食者。其中賽諾菲/再生元合作開發(fā)的自免藥王IL-4Rα單抗Dupixent（度普利尤單抗）來勢洶洶，已在日本斬獲CSU適應癥并在去年11月向FDA提交了sBLA，用于治療使用H1抗組胺藥控制不佳的成人和12歲及以上兒科患者的CSU，企圖挑戰(zhàn)奧馬珠單抗的“霸主地位”。

除了外患還有內(nèi)憂，Xolair的化合物專利已經(jīng)到期，配方專利也將在2025年11月到期，國內(nèi)已有石藥的奧馬珠單抗類似物獲批上市。鑒于對Xolair在CSU市場失去壟斷的威脅迫在眉睫，諾華一直有考慮Xolair的接棒產(chǎn)品。諾華和羅氏最初押寶在第二代IgE抗體藥奎利珠單抗（Quilizumab）和第三代利格珠單抗（Ligelizumab）上，但后續(xù)兩者的開發(fā)并不順利，Ligelizumab自2023年下半年以來，已經(jīng)連續(xù)終止了兩項3期臨床，而Quilizumab則已經(jīng)“杳無音信”。

下一代IgE抗體研發(fā)接連受阻，諾華轉(zhuǎn)而將目光鎖定在BTK抑制劑領(lǐng)域。布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是CSU發(fā)病機制中的關(guān)鍵因子，也是B細胞產(chǎn)生自身抗體的關(guān)鍵。抑制BTK可阻止FcεRI介導的肥大細胞活化并破壞自身抗體的產(chǎn)生，從而阻斷CSU發(fā)病的兩個主要病理機制。去年5月諾華迎來好消息，其1類新藥口服BTK抑制劑Remibrutinib（瑞米布替尼）用于CSU的兩項關(guān)鍵3期臨床均達到主要終點。Remibrutinib治療CSU的過程中表現(xiàn)出持續(xù)52周（一年）的顯著癥狀改善，近日在國內(nèi)遞交NDA，有望接棒Xolair成為諾華下一代CSU重磅品種。

為了永葆CSU領(lǐng)導者的“基業(yè)長青”，諾華正搭建下一代重磅藥物梯隊，而從外部“尋寶”挖掘有潛力的臨床前品種是最佳捷徑。此次8.3億美元引進Kyorin的KRP-M223正好符合諾華的胃口。MRGPRX2是一種主要表達于肥大細胞的G蛋白偶聯(lián)受體，為了響應MRGPRX2激活，肥大細胞脫顆粒并釋放組胺、胰蛋白酶等介質(zhì)釋放，引起蕁麻疹伴血管性水腫和強烈瘙癢。而KRP-M223是一種MRGPRX2拮抗劑，用于涉及肥大細胞的過敏性和炎癥性疾病，如CSU。KRP-M223雖然尚處于臨床前階段，但作為一種全新機制的藥物，前瞻性布局可以增強諾華在此領(lǐng)域的產(chǎn)品厚度，有望筑成差異化競爭優(yōu)勢。

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國內(nèi)多點開花

聚焦國內(nèi)市場，多款針對CSU不同靶點的在研藥物正在火熱推進。

IgE作為CSU的重要靶點，在奧馬珠單抗上市的20多年間，仍然缺乏更有效的迭代藥物，但這也同樣意味著背后蘊含著巨大的市場機會。而在這片土地上，國內(nèi)IgE抗體藥物資產(chǎn)逐漸開始成為市場焦點，其中的佼佼者便有天辰生物的LP-003和濟民可信的JYB1904。

LP-003是天辰生物研發(fā)的新一代抗IgE抗體，在3月2日美國過敏、哮喘與免疫學會年會（AAAAI 2025）上披露了治療慢性蕁麻疹（CSU）的II期臨床中期數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示其關(guān)鍵療效指標優(yōu)于奧馬珠單抗，且有長效優(yōu)勢。核心數(shù)據(jù)完美實現(xiàn)療效與依從性雙重突破：在治療第4周，LP-003組患者瘙癢與風團癥狀評分（蕁麻疹活動性評分UAS7）較基線降幅和實現(xiàn)癥狀完全消除（UAS7=0）的患者比例已超越奧馬珠單抗組；治療第12周，LP-003組實現(xiàn)癥狀完全消除的患者比例高于奧馬珠單抗組，且患者瘙癢與UAS7評分較基線降幅優(yōu)于奧馬珠單抗組。另外，相比于奧馬珠單抗每2-4周一次的用藥頻率，LP-003每8周給藥方案即可維持療效，大幅提升用藥依從性；安全性方面不良事件發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計學差異。

濟民可信的JYB1904是一款新型長效的抗LgE抗體，其在奧馬珠單抗的基礎(chǔ)上，進行了Fc端改造，對輕重鏈進行人源化突變和翻譯后修飾(PTM)位點去除，得到新的輕重鏈可變區(qū)。半衰期兩倍以上遠超奧馬珠單抗（63天vs27天），親和力是奧馬珠單抗的4倍。能夠有效阻斷IgE與IgE Fc受體(FcεRI)結(jié)合，由于大幅延長了血清半衰期，可以減少其注射頻次，原本奧馬珠單抗的頻次是4周或8周一次，而JYB1904有望提升到8周或12周一次。目前JYB1904針對CSU的2期臨床專注于評估安全性和有效性，預計將在2026年上半年獲得該試驗的頂線數(shù)據(jù)。去年12月，納斯達克上市公司RAPT Therapeutics以總額近7億美元獲得了JYB1904大中華區(qū)外的全球權(quán)益，此消息發(fā)出后，RAPT公司股價大漲110%，足以看出市場對JYB1904看好。

值得一提的是，近日智翔金泰對標度普利尤單抗的重組全人源IL-4Rα單抗GR1802正式啟動了CSU適應癥的3期臨床，這一消息直接刺激其股票盤中上漲了接近6%。

c-Kit是慢性自發(fā)性蕁麻疹的主要效應細胞肥大細胞的主要調(diào)節(jié)因子，近年來一些針對此靶點的抗體藥物也在CSU領(lǐng)域展開探索。國內(nèi)方面聚焦自免的荃信生物研發(fā)的一款針對c-kit靶點的人源化IgG1單克隆抗體QX013N，去年5月獲批臨床，擬開發(fā)用于治療CSU。QX013N旨在下調(diào)下游信號傳導并抑制CSU的發(fā)展，通過與c-kit特異性結(jié)合，抑制肥大細胞的分化、成熟、存活、增殖和脫顆粒，達到消減和耗竭肥大細胞目的，從而用于肥大細胞驅(qū)動性疾病（如CSU）的治療。

另外還有翰森制藥從麓鵬制藥引入的HS-10561膠囊，也擬用于開發(fā)治療慢性自發(fā)性蕁麻疹，不過并非抗體藥，而是小分子BTK抑制劑，今年2月25日才剛獲CDE批準臨床，仍有待臨床試驗驗證。

參考來源

[1]《Biopharma在80億美元適應癥上的博弈》佰傲谷BioValley

[2]AAAAI.Hives(Urticaria)and Angioedema Overview.https://www.aaaai.org/tools-for-the-public/conditions-library/allergies/hives-(urticaria)-and-angioedema-overview[Last accessed:August 2023]

[3]Greiner B,Nicks S,Adame M,McCracken J.Pathophysiology,Diagnosis,and Management of Chronic Spontaneous Urticaria:A Literature Review[J].Clin Rev Allergy Immunol.2022 Sep 1.doi:10.1007/s12016-022-08952-y.Epub ahead of print.PMID:36048326

來源：藥智網(wǎng)/江湖之遠

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