3月11日，廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院合作中國中醫(yī)科學院中藥研究所，在《中國實驗方劑學雜志》首發(fā)《地黃寶源顆粒和茯苓運化顆粒標本序貫給藥治療小鼠自發(fā)性2型糖尿病》的研究論文。

該研究考察地黃寶源顆粒（DHBY，本方）和茯苓運化顆粒（FLYH，標方）序貫給藥（SEQ-1組、SEQ-2組）對2型糖尿病小鼠的藥效作用。結果表明，給藥期間，SEQ-1和SEQ-2序貫給藥具有顯著降糖作用且對糖尿病視網膜病變有改善作用，降糖療效優(yōu)于單獨給藥DHBY組和FLYH組。

此外，實驗設置達格列凈（Dapa，國內獲批治療2型糖尿病及射血分數降低的心力衰竭）組，以確定地黃寶源顆粒和茯苓運化顆粒療效。結果顯示，觀察到與達格列凈同等降糖效果（非劣效），且在停藥2周后，Dapa組的空腹血糖（FBG）顯著升高，糖化血紅蛋白（HbA1c）較停藥時有升高趨勢，SEQ-2組的FBG和HbA1c均保持顯著降低水平，且SEQ-1組HbA1c還觀察到在停藥后的持續(xù)下降。

值得關注的是，中藥新藥如何通過序貫用藥實現“標本兼顧”的治療效果？“標本兼顧”路徑走通之后，第一款體現標本兼治中醫(yī)特色的新藥組合將給2型糖尿病患者帶來怎樣的臨床獲益？

01

觀察到與達格列凈同等降糖效果（非劣效）的序貫治療中藥

序貫治療是臨床應用廣泛的治療策略，主張不同治療階段采用不同治療策略，包括合理排序藥物的使用方案，以達到最佳療效。過往研究及臨床觀察表明，T2DM患者的序貫治療有降糖強效持久、安全性良好、依從性好等優(yōu)勢。

近年來，中西醫(yī)聯合治療逐步成為臨床新選擇：單純采取西醫(yī)序貫療法仍不足以獲得理想的控糖效果。中醫(yī)序貫治療強調辨證施治，按照一定順序合理使用不同劑型或不同類型的方藥貫穿治療全過程，層層遞進，從而達到治療目的，具有“標本兼顧”的獨特優(yōu)勢。

此次實驗即研究兩款中藥新藥——茯苓運化顆粒與地黃寶源顆粒序貫使用方案及療效。兩款藥方通過標本交替序貫治療，從病因、病機的不同階段進行綜合干預，是第一款體現標本兼治中醫(yī)特色的新藥組合。

實驗數據顯示，中藥序貫治療可協同增效，改善糖尿病的代謝紊亂和病理損傷，顯示出優(yōu)于單藥使用的降糖效果和組織保護作用：

首先，各中藥組HbA1c下降幅度與陽性對照藥達格列凈相當，成為罕見的、在小鼠實驗觀察到與達格列凈同等降糖效果（非劣效）的中藥。HbA1c（糖化血紅蛋白）較基線的變化是當前降糖藥物臨床試驗中公認的替代終點，作為關鍵研究中的主要療效終點，評估藥物降糖效果。

（各實驗組糖化血紅蛋白數據變化）

其次，實驗數據顯示，兩個序貫給藥組在停藥后，可持續(xù)性控制血糖的現象，且為同類型研究中首次報道，提示具有潛在實現糖尿病停藥后仍能有效緩解高血糖的臨床價值：停藥兩周后，Dapa 組小鼠FBG及HbA1c出現明顯回升。SEQ-2序貫治療干預8周和停藥2周后，均顯著降低小鼠的FBG和HbA1c水平，并保持療效；而SEQ-1組序貫治療在停藥后表現出FBG持續(xù)下降趨勢，且HbA1c持續(xù)顯著降低，提示在減輕胰島素抵抗或對胰島細胞功能有修復作用，為臨床探討中藥實現糖尿病有效緩解提供了可能性。

持續(xù)獲益的數據背后，是中藥序貫治療的深層修復機制：通過標本序貫給藥，“標本兼治”能夠有效解決糖尿病從痰飲內停、阻礙血糖利用到脾虛失調中水谷精微、運化失常兩大病機，體現了中醫(yī)治標也治本的哲學思維優(yōu)勢。茯苓運化顆粒以利水滲濕、健脾調津為主要功效，通過清除濕濁阻滯，提升機體運化能力，充盈營氣，增加機體對血糖的利用，從而實現降糖療效，為治標方；地黃寶源顆粒則以補脾生津為核心，脾是后天運化之本，從根本上緩解水谷精微、輸布失調的狀態(tài)，為治本方。

分析指出，達格列凈是一種鈉－葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，主要降糖機制為通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收來增加尿糖排泄，從而降低血糖水平。這種機制并不能根本改善糖尿病的病理過程（如胰島功能減退或胰島素抵抗）。因此，在停藥后，腎臟恢復對葡萄糖重吸收功能，血糖水平迅速反彈。

02

“標本兼顧”背后：胰島細胞修復，臨床并發(fā)癥相關獲益

此外，小鼠實驗中觀察到一系列的組織結構形態(tài)改善、相關組織功能改善，顯示出給藥期間及停藥后的持續(xù)獲益。

正常組小鼠胰島細胞數量豐富外觀呈飽滿球形，分布均勻排列整齊，與腺泡細胞界限清晰。模型組小鼠胰島細胞數量減少，形態(tài)萎縮，邊緣不整，界限不清，排列混亂。給藥8周，各受試物組小鼠胰島組織形態(tài)有改善，胰島細胞數量較豐富，細胞排列較整齊，其中SEQ-2組改善更明顯。停藥2周，SEQ-2組小鼠胰島細胞萎縮程度較輕、排列更整齊，與腺泡細胞的界限更清晰。

（各實驗組胰島細胞形態(tài)學變化）

從血清胰島素相對水平來看，與模型組比較，Dapa組給藥8周和停藥2周胰島素均無顯著差異；DHBY組、FLYH組、SEQ-1組、SEQ-2組給藥8周和停藥2周胰島素均無顯著差異，但SEQ-2組胰島素水平有升高趨勢。

（各實驗組血清胰島素相對水平數據變化）

同時，中藥及序貫治療組在T2DM導致的血脂四項、肝臟組織病理、腎臟組織病理中均顯示出組織損傷及功能改善的效果，尤其是對小鼠視網膜功能的改善，提示未來在相關并發(fā)癥及臨床指標上的潛在獲益。

給藥8周后，與模型組比較，SEQ-1組甘油三酯水平顯著降低（P＜0.05），肝細胞空泡變性明顯改善；SEQ-2組腎損傷程度明顯減輕，肝細胞空泡變性明顯改善。

（視網膜OCT多線掃描圖：藍色區(qū)域越大、顏色越深代表視網膜厚度越薄）

OCT多線掃描圖顯示，與正常組比較，模型組視網膜厚度顯著變薄。與模型組比較，序貫治療8周序貫干預8周的視網膜厚度顯著變厚：SEQ-2組給藥干預8周的視網膜厚度顯著變厚，SEQ-1組停藥2周后的視網膜厚度顯著變厚（P＜0.05）。

（各實驗組視網膜細胞形態(tài)學變化）

視網膜病理組織觀察發(fā)現，視神經節(jié)細胞數量明顯增加，并有明顯的病理損傷減輕情況：DHBY組、FLYH組、SEQ-1組、SEQ-2組的視網膜層次結構逐漸恢復清晰，細胞排列更為緊密，其中神經節(jié)細胞層內的視神經節(jié)細胞數量有所增加，空泡變性程度減輕，核染色呈現出接近正常組的深染程度，明顯觀察到視網膜病理損傷減輕情況。其中SEQ-2組觀察到視網膜厚度顯著變厚。

03

臨床標本序貫使用超10年，經典名方的標準化探索

據悉，茯苓運化顆粒、地黃寶源顆粒來自中醫(yī)經典《傷寒雜病論》，由中國工程院院士、國醫(yī)大師王琦指導，糖尿病專家胡天寶臨床化裁。兩方已有10余年的臨床標本序貫使用歷史，療效確切，表現出患者血糖和糖化血紅蛋白水平的顯著降低。精醫(yī)和生醫(yī)藥（廣東橫琴粵澳深度合作區(qū)）有限公司推進其標準化及循證醫(yī)學研究。

王琦院士在該項目的指導會中提出，“糖尿病終身服藥背后是‘本’這個病因的長期存在，‘本’在于脾的轉輸運化失常，水谷精微失于輸布。中藥除了解決‘標’的痰飲阻礙血糖利用問題后，只有解決了‘本’的問題，才能使人的運化恢復，糖脂代謝恢復正常，糖尿病也就有了恢復的轉機。”

回歸中藥注冊審評端，對于“人用經驗”這一中藥新藥研發(fā)特點的重視日益提升。本月，由王琦等6位院士、10位國醫(yī)大師參與起草的《“三結合”注冊審評證據體系的定位及“人用經驗”價值取向的專家共識》發(fā)布。共識明確，在中醫(yī)藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合（簡稱“三結合”）的中藥注冊審評證據體系中，“人用經驗”是其中的核心環(huán)節(jié)，指在長期臨床實踐中積累的，用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、有效性和可重復性的經驗總結，最終形成的有效治療方案或者治療藥物等。

共識認為，“人用經驗”是踐行中醫(yī)藥理論的結果，其數據包含了中藥新藥的處方組成、臨床定位、適用人群、劑量、療程、安全性等重要因素，與臨床試驗存在明顯的遞進關系，并為后續(xù)的臨床試驗設計提供研究基礎。“人用經驗”數據的質量決定了后續(xù)需要開展哪一期臨床試驗。

緣起于《傷寒雜病論》、化裁于數十年臨床應用的中藥新藥茯苓運化顆粒、地黃寶源顆粒，正是充分發(fā)揮人用經驗、遵循“三結合”路徑發(fā)展的典型案例。

此前，精醫(yī)和生于2019年—2022年完成了該藥在8家醫(yī)院的400例人用經驗真實世界研究，又于2023年開展了117例固定處方、固定劑量、固定使用方案的高質量真實世界人用經驗臨床研究；并于2024年7月起在全國16家GCP醫(yī)院開展隨機雙盲安慰劑對照的高質量IIT試驗。首款標本續(xù)貫中藥新藥有望在年內獲得更符合循證醫(yī)學的臨床數據，從而申報IND，進入關鍵臨床研究。

2025年3月7日，“茯苓運化顆粒、地黃寶源顆粒”標本序貫治療糖尿病項目被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評檢查大灣區(qū)分中心納入重點品種，進入新藥申報快車道。

*封面圖片來源：123rf

如果您想對接文章中提到的項目，或您的項目想被動脈網報道，或者發(fā)布融資新聞，請與我們聯系；也可加入動脈網行業(yè)社群，結交更多志同道合的好友。

聲明：動脈網所刊載內容之知識產權為動脈網及相關權利人專屬所有或持有。未經許可，禁止進行轉載、摘編、復制及建立鏡像等任何使用。