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NMOSD多病共存如何應(yīng)對(duì)？這個(gè)病例或能帶來(lái)思考。

當(dāng)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）患者經(jīng)歷失明危機(jī)，還同時(shí)面臨著原發(fā)性血小板增多癥、慢性乙型肝炎、貧血等多種基礎(chǔ)疾病的“組團(tuán)來(lái)襲”，臨床醫(yī)生如何才能幫助患者突出重圍？在真實(shí)世界中，NMOSD患者多病共存的情況并非偶然，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有28.2%的NMOSD患者與其他自身免疫疾病發(fā)生共病現(xiàn)象，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等，除自身免疫性疾病外，NMOSD患者的非自身免疫性疾病發(fā)生率同樣較高，包括糖尿病（16.1%）和心血管疾病（27.2%）等[1,2]。

這種多病共存的現(xiàn)象顯著增加了患者病情的復(fù)雜性，為NMOSD的治療帶來(lái)更大挑戰(zhàn)。作為一種主要累及視神經(jīng)和脊髓的自身免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，對(duì)于此類NMOSD患者，每次疾病復(fù)發(fā)不僅可能導(dǎo)致失明或癱瘓，共存的多系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病還可能導(dǎo)致患者體內(nèi)“炎癥風(fēng)暴”升級(jí)，致使病情進(jìn)一步加重，同時(shí)針對(duì)NMOSD的治療還可能導(dǎo)致基礎(chǔ)疾病惡化，進(jìn)一步侵蝕患者身心健康。如何破解治療矛盾點(diǎn)？本期病例的診治經(jīng)歷或能提供新的思路。該例40歲女性NMOSD患者合并多種基礎(chǔ)疾病，患者在接受薩特利珠單抗規(guī)律皮下注射治療后，NMOSD未再?gòu)?fù)發(fā)，且視野缺損面積減少、視力明顯改善。

病例介紹

患者女，40歲。既往有原發(fā)性血小板增多癥病史16年，長(zhǎng)期使用干擾素α-2b注射液治療。

2023年10月，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左眼脹痛，左上視時(shí)疼痛明顯，伴左側(cè)頭部脹痛，2天后出現(xiàn)左眼上視野模糊，對(duì)癥治療后無(wú)好轉(zhuǎn)，左側(cè)頭痛范圍增大。入院后查體示雙瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)眼球活動(dòng)自如，左眼上視野模糊，右眼視野正常，余顱神經(jīng)未見(jiàn)異常。四肢肌力、肌張力正常，深淺感覺(jué)檢查正常對(duì)稱，雙側(cè)腱反射（++），雙側(cè)巴氏征（-）。頸無(wú)抵抗，克氏征（-）。

完善常規(guī)化驗(yàn)，血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù) 377×109/L↑（125~350×109/L）；空腹血糖：7.5mmol/L↑（3.9~6.1mmol/L）；乙肝三對(duì)示：乙肝病毒前S1抗原、乙肝表面抗原、乙肝E抗體、乙肝核心抗體陽(yáng)性。自身抗體檢測(cè)示抗核抗體1:100（弱陽(yáng)性），抗雙鏈DNA抗體：13.20 IU/mL↑；甲狀腺功能：甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（aTPO）509U/ml↑（0~60U/ml）；中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病抗體示血清AQP4抗體陽(yáng)性（滴度：1:320），腦脊液寡克隆帶（-）。糖化血紅蛋白、血脂、肌酶、腦脊液常規(guī)/生化等未見(jiàn)明顯異常。視神經(jīng)MRI示左側(cè)視神經(jīng)信號(hào)改變（圖1）。

圖1 A圖：2023年10月30日視神經(jīng)MRI平掃示左側(cè)視神經(jīng)信號(hào)改變；B圖：2023年11月6日頸椎MRI未見(jiàn)明顯異常

結(jié)合癥狀、生物標(biāo)志物結(jié)果、MRI影像學(xué)表現(xiàn)，患者確診為AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)脊髓炎，急性期予以激素、血漿置換、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療后，患者左眼視野模糊改善，頭痛緩解，復(fù)查MRI示左側(cè)視神經(jīng)病灶好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)予潑尼松、嗎替麥考酚酯維持治療。

2023年12月30日，患者注射干擾素治療期間發(fā)熱至38.5°C，1天后再次出現(xiàn)左眼視野模糊，癥狀持續(xù)不緩解。入院后查體示雙瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)眼球活動(dòng)自如，左眼視野缺損（上方、顳側(cè)、下方環(huán)形視野缺損），右眼視野無(wú)明顯缺損。完善相關(guān)檢查，血常規(guī)示血紅蛋白103g/L↓（115~150g/L）；淋巴細(xì)胞亞群示總B細(xì)胞百分比25.2%↑（5%~18%），自然殺傷細(xì)胞百分比6.1%↓（7%~40%）；代謝指標(biāo)：甘油三酯3.27mmol/L↑（＜1.7mmol/L），總膽固醇5.23mmol/L↑（＜5.18mmol/L），糖化血紅蛋白6.1%↑（4.0%~6.0%）；乙肝DNA測(cè)定值3.23×104 IU/mL↑（＜20 IU/mL）。血清AQP4抗體滴度1:32，視覺(jué)誘發(fā)電位示左右P100潛伏期延長(zhǎng)，左側(cè)明顯。頸椎、顱腦及視神經(jīng)MRI（圖2）未見(jiàn)明顯強(qiáng)化病灶。

圖2 A圖：2024年1月20日視神經(jīng)MRI平掃；B圖：2024年1月20日視神經(jīng)MRI增強(qiáng)未見(jiàn)明顯強(qiáng)化病灶

結(jié)合臨床癥狀及檢驗(yàn)結(jié)果，考慮發(fā)熱后免疫失調(diào)導(dǎo)致NMOSD復(fù)發(fā)。急性期予以激素、血漿置換、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，同時(shí)予艾米替諾福韋抗乙肝病毒治療。治療后患者左眼視物模糊較前好轉(zhuǎn)，無(wú)頭暈頭痛，無(wú)肢體無(wú)力等不適癥狀，復(fù)查免疫功能及淋巴細(xì)胞亞群、肝功能未示特殊異常。

為預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)，自2024年7月15日起，患者接受薩特利珠單抗規(guī)律皮下注射治療（第0、2和4周進(jìn)行前三次皮下注射給藥，每次120mg，之后每4周給予一劑120mg維持劑量），同時(shí)繼續(xù)予艾米替諾福韋抗乙肝病毒治療，此后NMOSD未再?gòu)?fù)發(fā)。在薩特利珠單抗治療期間，患者潑尼松從15mg/d逐漸減少至5mg/d。2024年8~10月復(fù)診結(jié)果示，患者淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子水平基本正常，總膽固醇：4.75 mmol/L（＜5.18mmol/L），甘油三酯2.24 mmol/L↑（＜1.7mmol/L），空腹血糖：4.98 mmol/L（3.9~6.1mmol/L），表明血糖和血脂水平均呈現(xiàn)恢復(fù)正常趨勢(shì)。

病例討論

本病例描述了一例NMOSD合并原發(fā)性血小板增多癥等多種基礎(chǔ)疾病的40歲女性患者的診治經(jīng)過(guò)。患者以左眼脹痛、頭痛及視野模糊起病，結(jié)合臨床癥狀及AQP4抗體檢測(cè)結(jié)果，確診為AQP4陽(yáng)性NMOSD，緩解期接受潑尼松聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，2個(gè)月后再次發(fā)作，為預(yù)防疾病復(fù)發(fā)、阻止視功能繼續(xù)惡化，引入薩特利珠單抗治療，隨后患者未再?gòu)?fù)發(fā)，且視野缺損面積減少、視力明顯改善。

AQP4抗體是具有高度特異性的診斷標(biāo)志物，特異度高達(dá)90%，敏感度約70%，此外近50%AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽(yáng)性，常見(jiàn)有血清抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、甲狀腺過(guò)氧化酶抗體（TPO）陽(yáng)性等[3]。與本例患者檢測(cè)結(jié)果基本符合，結(jié)合臨床癥狀與檢測(cè)結(jié)果，本例患者AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD診斷確切。

作為一種自身免疫性疾病，NMOSD患者在疾病本身以及治療藥物的綜合作用下可能會(huì)出現(xiàn)免疫紊亂現(xiàn)象，增加疾病復(fù)發(fā)和機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)。本例中年女性患者首次確診NMOSD后規(guī)律接受嗎替麥考酚酯進(jìn)行免疫抑制治療，2個(gè)月后復(fù)發(fā)時(shí)檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群示多項(xiàng)異常，1年余后復(fù)查淋巴細(xì)胞亞群示輔助T細(xì)胞絕對(duì)數(shù)及百分比下降，提示存在免疫紊亂、免疫力低下可能。對(duì)于此類患者，有必要盡快糾正免疫紊亂，降低復(fù)發(fā)和感染風(fēng)險(xiǎn)。

此外本例患者因多重共病和治療藥物帶來(lái)的副作用導(dǎo)致多系統(tǒng)均有受損。其一，患者因原發(fā)性血小板增多癥病史長(zhǎng)期接受干擾素治療，進(jìn)一步增加了感染、貧血等風(fēng)險(xiǎn)，住院期間患者血紅蛋白最低為96g/L[4]；其二，患者因NMOSD規(guī)律接受潑尼松口服治療后，新發(fā)血脂異常、糖化血紅蛋白異常，提示內(nèi)分泌與代謝系統(tǒng)受到累及；其三，患者合并慢性乙型肝炎，檢測(cè)結(jié)果提示病毒復(fù)制活躍、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，提示肝功能受損。此時(shí)需要盡快為患者制定既能有效控制NMOSD疾病活動(dòng)、又能確保用藥安全的治療方案。

IL-6是一種功能廣泛的多效性細(xì)胞炎癥因子，不僅參與多種細(xì)胞生長(zhǎng)和活化的生物學(xué)過(guò)程，如胚胎發(fā)育、造血、骨代謝，而且能調(diào)節(jié)B細(xì)胞生長(zhǎng)、成熟和活化，參與T輔助細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞[5]，在固有免疫、適應(yīng)性免疫和炎癥過(guò)程中發(fā)揮多重關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6R抑制劑不僅可緩解自身免疫性疾病的各種癥狀，包括發(fā)熱、疲勞、疼痛、關(guān)節(jié)破壞、貧血等，在治療NMOSD患者時(shí)添加IL-6R抑制劑治療1年后，患者多種免疫相關(guān)細(xì)胞恢復(fù)至健康對(duì)照水平[6-7]。

薩特利珠單抗是一種IL-6R抑制劑，可從外周、血腦屏障/血眼屏障、中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)NMOSD關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)進(jìn)行全面干預(yù)，阻斷NMOSD發(fā)作時(shí)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，保護(hù)血腦/血眼屏障，保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞/髓鞘及神經(jīng)元等腦組織，從而控制NMOSD疾病活動(dòng)、延緩殘疾進(jìn)展。該藥物目前已經(jīng)積累了豐富的隨機(jī)對(duì)照臨床研究及真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，其SAkura系列研究表明，薩特利珠單抗維持治療可持續(xù)控制AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者疾病活動(dòng)，最長(zhǎng)8.9年的隨訪結(jié)果顯示，經(jīng)薩特利珠單抗治療后患者總體調(diào)整后年復(fù)發(fā)率（ARR）為0.05（95%CI：0.06-0.10），并未隨著暴露年限的增加而增加，并且在真實(shí)世界中引入薩特利珠單抗治療后患者激素或傳統(tǒng)免疫抑制劑可成功減停，減輕了不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8-10]。因此本例患者接受薩特利珠單抗規(guī)律治療后，NMOSD未再?gòu)?fù)發(fā)，視功能維持穩(wěn)定并呈現(xiàn)改善趨勢(shì)，潑尼松劑量減少，免疫及代謝指標(biāo)逐步恢復(fù)正常。

專家述評(píng)

在疾病本身及治療藥物的綜合作用下，本例NMOSD患者合并原發(fā)性血小板增多癥、慢性乙型肝炎及代謝異常等多重共病，導(dǎo)致多系統(tǒng)累及，在合并多種基礎(chǔ)疾病的情況下如何為患者選擇一種療效和安全性兼具的治療藥物，對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)極具挑戰(zhàn)性。確診NMOSD后，患者初期采用傳統(tǒng)的激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯方案后仍復(fù)發(fā)，提示傳統(tǒng)免疫抑制治療在復(fù)雜共病背景下的局限性。

直至引入薩特利珠單抗后，患者未再?gòu)?fù)發(fā)，同時(shí)激素成功減量、代謝與免疫指標(biāo)改善，凸顯出靶向治療的精準(zhǔn)優(yōu)勢(shì)。本病例提示我們，對(duì)于NMOSD合并基礎(chǔ)疾病的患者，需突破傳統(tǒng)治療框架，薩特利珠單抗作為一種新型靶向生物制劑兼具療效與安全性，或可作為治療選擇。未來(lái)可以進(jìn)一步探索生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的個(gè)體化用藥策略，關(guān)注IL-6通路與其他共病（如代謝綜合征、肝炎）的交互作用，以優(yōu)化多學(xué)科管理路徑。

專家簡(jiǎn)介

林淑琴 教授

• 寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院主任醫(yī)師

• 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)眩暈分會(huì)委員

• 浙江省數(shù)理醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)頭痛眩暈專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

• 浙江省腦血管病學(xué)組委員

• 浙江省VTE聯(lián)盟神經(jīng)學(xué)組委員

• 專業(yè)特長(zhǎng)：擅長(zhǎng)各種頭暈、頭痛疾病的診斷與治療；操作上擅長(zhǎng)良性陣發(fā)性位置性眩暈的手法復(fù)位及面肌痙攣肉毒素注射；對(duì)神經(jīng)內(nèi)科疑難病、罕見(jiàn)病有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)。

• 科教成果：以第一作者或通訊作者發(fā)表論文10余篇，期中SCI二篇，一級(jí)期刊一篇；主持省中管局課題一項(xiàng)。

專家簡(jiǎn)介

謝國(guó)民 教授

• 二級(jí)主任醫(yī)師、教授，碩士生導(dǎo)師，寧波市領(lǐng)軍人才，享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼專家

• 寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科學(xué)科帶頭人

• 寧波市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)主任委員

• 寧波市康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)康復(fù)專業(yè)委員會(huì)主任委員

• 寧波市衛(wèi)健委腦卒中質(zhì)量控制委員會(huì)常務(wù)副主任

• 浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)副主任委員

• 浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組副組長(zhǎng)

• 浙江省卒中學(xué)會(huì)常務(wù)理事

• 浙江省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事

• 浙江省癲癇協(xié)會(huì)理事

• 中國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)神經(jīng)認(rèn)知分會(huì)委員

• 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)醫(yī)學(xué)分會(huì)常務(wù)委員

專家簡(jiǎn)介

王海峰 教授

• 主任醫(yī)師，碩士，寧波市李惠利醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任，東部院區(qū)神經(jīng)內(nèi)科病區(qū)主任

• 浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙疾病學(xué)組委員

• 浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)遺傳專委會(huì)副主任委員

• 浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)調(diào)控專委會(huì)委員

• 浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)專委會(huì)帕金森及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組委員

• 寧波市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)委員兼秘書

• 寧波市康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)吞咽障礙康復(fù)專業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 寧波市康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)康復(fù)專業(yè)委員會(huì)委員兼秘書

• 主持或參與《MMP－9在多發(fā)性硬化動(dòng)物模型的表達(dá)》、《帕金森病的心律變異》等多項(xiàng)科研項(xiàng)目。

專家簡(jiǎn)介

戚飛騰 教授

• 寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院副主任醫(yī)師

• 寧波市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)青年委員兼秘書

• 寧波市康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)康復(fù)專委會(huì)委員

• 工作十年，曾在華山醫(yī)院進(jìn)修，致力于神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病的診治。第一作者發(fā)表SCI及國(guó)內(nèi)論文10篇，參與省自然、省醫(yī)藥等多項(xiàng)科研項(xiàng)目。

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