B7-H3作為一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于B7家族中的一員，在非小細胞肺癌、胰腺癌、原發性肝癌等多種腫瘤組織中都存在過度表達。尤其在SCLC患者中，更是有65%的患者腫瘤中都呈現B7-H3高表達的現象，這種高表達與肺癌的不良預后相關，使得B7-H3成為一個有前景的治療靶點。

隨著第一三共/默沙東在2024年公布了其B7-H3ADC DS-7300a2期Lung01臨床數據，顯示12mg/kg和8mg/kg劑量組疾病控制率（DCR）分別為90.5%和80.4%。作為全球首個推進至臨床3期的B7-H3ADC，若III期TROPION-Lung01研究延續優勢，DS-7300a有望成為首個打破SCLC十年治療僵局的靶向藥物，并將斬獲極大的市場份額。

盡管B7-H3ADC賽道涌現出DS-7300a之類的亮眼數據，但背后也仍存在不少走進末路的管線。MacroGenics針對轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的B7-H3ADC vobramitamab duocarmazine（簡稱vobraduo）則是其中之一。

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安全性暴雷，資本麻木

前幾日，MacroGenics在公布公司2024全年業績的同時，也對公司管線進展進行了更新。在這份公告中，MacroGenics正式宣布已關閉旗下陷入困境的B7H3ADC 管線——vobraduo。

圖源：MacroGenics官網

但作為市場上備受關注的靶點之一，MacroGenics在宣布關閉vobraduo后，二級市場卻并沒有做出劇烈反應，截至目前，股價僅下降1.75%。

對于“冷漠”背后的原因，不得不從2024年5月份的事件說起。彼時vobraduoMacroGenics剛公布vobraduo在治療前列腺癌二期臨床Tamarack試驗結果，相比于療效數據，人們最先關注到了安全性事件，數據顯示有5名患者死亡，另外還有過半患者出現3級或以上的不良事件發生。

而這一份臨床數據的公布也導致公司股價當天大跌77%。

雪上加霜的是，在時隔4個月后的ESMO大會上，MacroGenics再次公布了更新后的Tamarack數據。從療效中看確實有改善，2.0mg/kg下的確認客觀響應率從17.8%提高到20.0%，2.5mg/kg下的確認客觀響應率從25.0%提高到37.5%。2.0mg/kg下的確認PSA50為45.1%，2.5mg/kg下的確認PSA50為39.4%。

但安全性數據卻更糟糕了，兩個劑量下的死亡病例已經增加到8例，其中5例在2.0mg/kg 隊列中，3例在2.5mg/kg 隊列中，包括3次肺炎事件，以及心力衰竭、應激性心肌病、心室顫動、胸腔積液和胃腸道出血各1次。受此消息的影響，Macrogenics的股價當天再次下跌超28%

至此，Macrogenics的股價在短短內下跌超100%，目前總市值僅為1.24億美元。

而二級市場本次的“無動于衷”仿佛對Macrogenics放棄vobraduo早有預料一般。畢竟在這之前，MacroGenics在B7H3領域開發的CD3/B7H3雙抗MGD009、B7H3單抗MGA271此前已因肝毒性和出血事件失敗。

而以上的毒性機制，與MacroGenics看似“固執”的押注單一技術路線或許有很大關系。VobraDuo采用可裂解vc連接子+seco-DUBA（DNA烷化劑）組合，DAR值2.7的設計雖可提升腫瘤殺傷，但血液中過早釋放的烷化劑導致骨髓抑制和器官毒性，從而導致嚴重安全性事件的發生。

即便失敗了三次，但并沒有擊倒MacroGenics押注B7H3的決心，在正在將重點轉移到其替代B7-H3 方法的MGC026 上。與vobra duo 的DNA 烷化duocarmycin 有效載荷不同，MGC026使用與合作伙伴Synaffix 開發的聚糖連接的拓撲異構酶I 抑制劑有效載荷，同時靶向相同的B7-H3抗原（注：2023年3月14日，Synaffix宣布擴大與MacroGenics的技術合作協議，將潛在對價總額增加至22億美元，MacroGenics目前有權選擇研發多達七個ADC項目）。

據了解，MGC026目前正處于晚期實體瘤的I期測試階段，預計將于2025年開始擴大部分適應癥的劑量。

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B7H3 ADC誰在領跑

盡管多個藥物研發失利，B7H3藥物的研發仍然保持著高熱度和穩定的需求。全球主要的制藥公司對ADC寄予了厚望，并在這一領域進行了積極的投資和布局，孜孜不倦為啃下這塊“硬骨頭”作出努力。

尤其隨著近年來國內藥企在ADC賽道上的快速崛起，在B7H3ADC的競賽中，多家國內藥企已經成功躋身全球第一梯隊。在交易方面，國內品種也因此屢受海外藥企青睞，2023年至今，在B7H3靶點上發生了4起重磅交易，而其中便有3起是國內品種出海（映恩生物、翰森制藥、百奧賽圖）。

從在研進度來看，除了第一三共/默沙東的DS-7300a首先邁進三期之外，緊隨其后的便屬GSK/翰森制藥的HS-20093，以及宜聯生物的YL201。

去年11月，隨著翰森制藥宣布公司自主研發的B7H3ADC注射用HS-20093獲CDE批準納入“突破性治療藥物”，有望打破目前中國SCLC的上市藥物空間集體被單抗與小分子所占據的僵局，為我國SCLC二線治療樹立新范式（相關閱讀鏈接：翰森制藥，領跑B7-H3 ADC）

從2024年翰森制藥在WCLC和ESMO上更新了HS-20093針對小細胞肺癌的數據來看，HS-20093在RP2D劑量下達到了較好的有效性安全性的平衡，并且具有更好的PK及安全性潛質，療效非頭對頭對比于拓撲替康也有非常顯著的優勢。

除此之外，9月13日，宜聯生物也在2024年ESMO大會上首次展示了YL201（B7H3ADC）的臨床數據，該藥物在79名ES-SCLC患者中的有效率達到68%，其中61.1%的患者療效得到確認。中位無進展生存期達到6.2個月，中位疾病緩解期達到了5.7個月。

與第一三共、翰森的B7H3ADC數據對比顯示，介于毒素活性YL-201＞HS-9265＞DXd，且宜聯的DAR為8而其余兩者DAR為4，所以YL201的爬坡劑量明顯低于I-DXd和HS-20093。藥效方面，YL201展示出了最高的響應率，mPFS與HS-20093相當，兩者均優于I-DXd。安全性方面，YL201與HS-20093的血液毒性不相上下，略強于I-DXd，但是比I-DXd擁有更低的ILD比例。

除了在ES-SCLC適應癥上與第一三共直接對抗以外，宜聯和翰森仍在布局更多差異化，如宜聯已經啟動首個B7H3ADC治療鼻咽癌的臨床3期研究。

可見，在B7H3ADC第一梯隊上，宜聯和翰森有望成為最亮眼的弄潮兒，并在即將到來的商業化競爭中，取得客觀的創新回報。