圖源：西南證券

3月25日，恒瑞醫藥與默沙東宣布就口服Lp(a)小分子抑制劑HRS-5346達成總額19.7億美元的許可協議。根據協議，默沙東獲得該藥物大中華區以外的全球權益，恒瑞將獲得2億美元首付款、最高17.7億美元里程碑款及分級銷售分成。

而這并不是MNC第一次押注國內Lp(a)小分子抑制劑資產。去年10月7日，AZ就宣布，和石藥集團共同宣布達成獨家授權協議，推進開發一款臨床前Lp(a)小分子抑制劑YS2302018，這筆交易的總額同樣高達19.2億美元。

短短半年內，兩大MNC豪擲近40億美元押注中國資產，其背后折射出是心血管疾病治療邏輯的深刻轉向，在未來2033年全球降脂藥市場規模將高達450億美元以上的前景之下，口服小分子抑制劑憑借給藥便利性、成本可控性成為該賽道的又一關鍵風口。

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降脂市場的“剛需”

在過去，國內醫藥市場中支付能力不足一直是被人詬病的地方，尤其是對于未能進入醫保的進口原研藥物來說，在國內更是難以打開市場。

但凡事總有例外，諾華的長效降脂藥Leqvio便是這例外之一。

Leqvio作為Alnylam和諾華共同開發的靶向PSCK9 siRNA藥物，是全球首款也是目前唯一一款用于降低LDL-C的靶向PSCK9 siRNA。值得注意的是，國談前Leqvio在國內的定價為9988元/針，為完全自付，一般患者每年可能需要接受兩到三針的治療，算下來每年的費用大約在2萬到3萬元人民幣之間。

但即便如此，諾華在2024年Q1財報中表示，在Leqvio未進入醫保的情況下，中國自費市場發展勢頭強勁，每天新增超過200名患者用藥。而在2024年年報中，諾華再次提到，中國對Leqvio的自付增長使其成為除美國以外的最大市場。

而這種刷新市場認知的核心原因主要有兩點，其一是中國心血管疾病患者基數龐大，LDL-C達標率僅為6.8%，而他汀類藥物存在肝損傷、肌痛等副作用，部分患者無法耐受或依從性不足，因此還仍存在未被滿足的臨床需求。

另一方面，Leqvio的核心賣點還包括長效：在前三個月完成兩次注射后，患者僅需要每半年僅注射一次Leqvio，就能維持降脂效果，大大提高了依從性。

可以看出，優秀的降脂能力疊加高服藥依從性，是Leqvio能夠熱銷的關鍵。

但Lp(a)小分子抑制劑卻為進一步打開市場想象天花板提供了可能。

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研發管線呈爆發態勢

近幾年，大量心血管領域的研究進展不斷涌現，藥物的研發思路不再局限于“膽固醇的生物合成過程和LDL-C本身”，Lp(a)在動脈粥樣硬化性心血管疾病發展中發揮的重要作用逐漸凸顯。

Lp(a)是由LDL和Apo(a)通過二硫鍵結合形成的復合脂蛋白，主要在肝臟中合成。研究表明，Lp(a)對于心血管事件的預后和發展，指標效應獨立于LDL-C。且Lp(a)水平主要是由遺傳因素驅動，這意味著傳統的降脂藥物例如他汀類通常無效，PCSK9抑制劑約能達到14%-35%的Lp(a)降幅，不夠顯著。

基于該機制，Lp(a)獲得了前所未有的關注，得到眾多MNC的加碼布局。

從交易事件來看，禮來近年來在Lp(a)靶向藥物研發領域表現尤為突出。通過多平臺布局，禮來在siRNA、基因編輯和小分子藥物等多個技術路線上均取得了顯著進展。2018年，禮來與Dicerna達成戰略合作，開發了靶向Lp(a)基因的siRNA藥物Lepodisiran；2023年，禮來與Verve達成超5億美元合作，共同開發Lp(a)基因編輯療法。此外，禮來還布局了小分子藥物，LY3473329是目前唯一進入臨床階段的靶向Lp(a)的小分子化藥。

諾華則在2017年，選擇和Ionis的子公司Akcea簽訂全球獨家選擇權與合作協議，攜手開發并商業化Pelacarsen以及AKCEA-APOCII-Lpy，近期支付款項達2.25億美元。2023年，諾華再度出手，以6000萬美元預付款與Ionis就下一代Lp(a)治療藥物展開合作。

其中Pelacarsen也是目前Lp(a)領域進展最快的藥物，在2025年JPM大會上，諾華也強調了Pelacarsen作為心血管腎臟代謝領域的重要管線，宣布頂線結果讀出時間為2026年的上半年，并有望成為首款獲準進入市場的Lp(a)療法。在PCSK9競爭日漸激烈的現狀下，Lp(a)在心血管領域必定會成為繼Leqvio的下一個強力補位。

此外，安進在2016年也與Arrowhead達成合作，以5650萬美元預付款以及最高可達6.17億美元的額外付款獲得了Olpasiran的全球獨家選擇權，Olpasiran可通過誘導編碼Lp(a)的mRNA降解，從而阻斷Lp(a)的生成。

總體來看，作為掘金降血脂市場的新機遇，靶向Lp(a)的藥物研發正在如火如荼推進中。數據顯示，全球目前共有10款靶向Lp(a)的藥物處于臨床試驗階段，其中5款屬于siRNA藥物，其余屬于ASO、生物藥和化藥，以及基因編輯療法，另外還有至少7款臨床前管線。

圖源：開源證券

值得注意的是，小分子藥物的臨床進展正在提速。禮來LY3473329的II期數據顯示Lp(a)降幅達65%，而恒瑞HRS-5346、石藥YS2302018等中國藥企的候選藥物雖處于早期階段，但其口服劑型與潛在生產成本優勢，已吸引MNC以近40億美元重金押注。

Lp(a)小分子藥物在成本、價格以及患者依從性方面更具有顯著優勢，這些特點為Lp(a)小分子藥物的研發賦予了積極的臨床意義和市場潛力。