手性對免疫反應的影響最近引起了人們對癌癥疫苗研究的極大興趣。然而,手性合成多肽水凝膠作為癌癥疫苗以及生物材料本身對抗腫瘤免疫治療的影響的研究很少報道。

2025年1月31日,中國科學院長春應用化學研究所賀超良、榮巖共同通訊在Nature communications上在線發表題為“Chiral polypeptide hydrogels regulating local immune microenvironment and anti-tumor immune response”的研究論文。研究展示了多肽水凝膠的殘基手性在抗腫瘤免疫和局部免疫微環境調節中的關鍵作用。

與聚(γ-乙基-L-谷氨酸)的水凝膠(L-Gel)相比,聚(γ-乙基-D-谷氨酸)的水凝膠(D-Gel)誘導增強的免疫細胞浸潤水平。然而,D-Gel會在抗原呈遞細胞上引起更高水平的抑制標志物,甚至比L-Gel誘導更強的T細胞耗竭。最后,D-Gel建立了局部慢性炎癥和免疫抑制微環境,抗腫瘤作用不足。相反,L-Gel誘導的較溫和的宿主免疫反應導致更有效的腫瘤抑制。本研究提供了關于殘基手性在調節局部免疫微環境和影響抗腫瘤免疫反應中的作用的見解。

癌癥是全球人類健康的主要威脅。目前癌癥免疫治療的主流方法包括癌癥疫苗、 免疫檢查點阻斷和過繼免疫細胞療法。其中,癌癥疫苗在多種腫瘤抗原呈遞后誘導特異性免疫反應,發揮優異的抗腫瘤作用,產生長效保護,防止腫瘤復發。疫苗遞送的病原體相關抗原可以通過多種方式配制,疫苗注射后,抗原呈遞細胞(APC)吸收抗原或其他成分并排流到局部引流淋巴結(LN),在那里抗原呈遞給B細胞和T細胞以啟動適應性免疫反應。盡管癌癥疫苗具有許多突出的特點,但目前的臨床療效仍然不足。腫瘤抗原的免疫原性、疫苗刺激的持續時間、疫苗成分的遞送效果以及局部注射部位或腫瘤組織的免疫微環境等各種因素都會影響最終的抗腫瘤效果。為了克服這些問題,已經開發了許多策略,包括持續遞送多種疫苗成分、靶向特定免疫細胞或組織或激活APC。傳統的推注疫苗通常無法提供持續的免疫刺激,需要多次加強注射以增強特異性免疫反應。然而,多劑量注射會導致那些獲得醫療保健服務的機會有限的人需要額外的程序,并給接種人群帶來額外的成本和痛苦。水凝膠作為一種獨特的藥物遞送平臺,已被廣泛研究用于各種應用。水凝膠作為藥物遞送系統具有相當大的優勢,特別是對于多種藥物或免疫調節成分的持續、長效遞送,可以模擬多劑量注射。此外,最近的研究證明,水凝膠還可以通過調節機械強度、孔徑大小、降解行為和成分來影響免疫反應的表型。由于免疫細胞浸潤到水凝膠中的內在特征,基于水凝膠的疫苗可以提供免疫生態位?；谥皩Χ嚯乃z作為藥物載體的研究,在此研究利用多肽水凝膠作為癌癥疫苗平臺的可行性。氨基酸作為多肽的基本單元,具有作為手性對映異構體的獨特特性。最近,手性材料已用于生物醫學應用。事實上,已經使用基于肽的納米疫苗的平臺研究了氨基酸手性對免疫反應的影響和超分子寡肽水凝膠。幾種基于D-氨基酸的系統被證明可以通過促進抗原或納米顆粒的內吞作用和炎性細胞因子的分泌來增強抗腫瘤免疫反應。然而,缺乏對具有不同殘基手性的多肽水凝膠疫苗的研究,目前的研究很少關注水凝膠本身引起的局部免疫微環境的影響。此外,水凝膠作為一類宏觀植入材料,可通過調節浸潤免疫細胞的激活狀態,顯著影響注射部位的局部免疫微環境,進而影響其抗腫瘤療效。在之前的工作中,研究表明不同的手性對映異構體導致體內水凝膠降解行為顯著不同;然而,尚未報道對宿主免疫反應的深遠影響。在此,研究設計合成了具有不同手性殘基的甲氧基聚(乙二醇)-多肽(mPEG-多肽)水凝膠,并通過加載抗原和佐劑將其用作癌癥疫苗。研究了多肽水凝膠的溶膠-凝膠轉化和體外藥物釋放行為,以確保所有多肽水凝膠表現出相似的性能。體內外降解行為表明,D-氨基酸殘基含量較高的水凝膠降解速度較慢。研究了氨基酸殘基的手性對免疫細胞募集的影響。隨后分析了水凝膠中募集的免疫細胞的表型,以展示免疫細胞的活化狀態和局部免疫微環境。通過負載特異性抗原和佐劑制備以手性多肽水凝膠為基礎的腫瘤疫苗。在預防和術后復發小鼠模型中評估水凝膠疫苗對抗腫瘤免疫應答和腫瘤抑制效率的影響。研究發現,基于L-或D-氨基酸殘基的多肽水凝膠通過調節局部免疫微環境誘導了明顯不同的抗腫瘤免疫反應。

圖1 用于免疫治療的基于L或D氨基酸的多肽水凝膠疫苗的示意圖(摘自Nature communications)參考消息:https://doi.org/10.1038/s41467-025-56137-w