引言：臨床終點的“黃金標準”正在松動

目前，已有多個腫瘤領域的臨床終點被用于尋求監管部門的批準，包括總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和客觀響應率（ORR）。與五年生存期、一年生存期、完全緩解期（CR）和緩解持續時間（DoR）一起，這些都屬于傳統上用于腫瘤臨床試驗的終點，并且被認為具有確定的價值。

基于OS獲益批準的產品包括用于結直腸癌的encorafenib和用于膀胱癌的avelumab?；赑FS獲益批準的治療方法包括治療轉移性非小細胞肺癌的ramucirumab和治療胃腸道間質瘤的ripretinib；基于ORR批準的包括sacituzumab治療轉移性三陰性乳腺癌和selpercatinib治療非小細胞肺癌。

近年來，隨著科學技術的進步，新藥物在縮小腫瘤大小和延緩腫瘤生長方面取得了顯著進步，這使得它們傾向使用更多演化的替代終點，以支持傳統的和加速的腫瘤藥物批準。對2016年至2020年間結直腸癌、多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌、尿路上皮癌和前列腺癌臨床試驗的傳統終點和替代終點的分析表明，最常見的替代主要終點是病理完全應答（pCR）、復發率（RR）、無病生存期（DFS），實體瘤的無事件生存期（EFS）和疾病控制率（DCR），多發性骨髓瘤的微小殘留病灶（MRD）。兩個最廣泛使用的替代終點，DCR和RR，多用于轉移性疾病的一二線治療，而pCR和DFS是輔助/新輔助研究中最常用的主要終點。

一、腫瘤學替代終點的趨勢

在監管機構批準的最常用終點中，那些包含生存期的終點是證明臨床益處的金標準。然而，生存期分析需要大量的樣本，并且可能需要數年的長期隨訪來測量中位總生存期，有效的進展后治療也可能會混淆或降低生存期。這種局限性是在腫瘤領域臨床上使用替代終點的主要動機?；诹餍胁W、治療學、病理生理學或其他科學證據，替代終點有望預測臨床益處。此外，替代終點的使用已廣泛應用于臨床試驗。1992年至2019年間，美國FDA為132種基于替代終點的藥物頒發了194種獨特的腫瘤藥物授權。

使用替代終點的類似趨勢也出現在歐盟市場授權機構（MAAs）中。臨床試驗中最常報告的（主要或次要）終點是OS（94%）、PFS（93%）和ORR（87%）。在所有應用中，OS、PFS和ORR分別構成MAA的主要終點的34%、49%和22%和次要終點的60%、44%和66%。值得注意的是，OS累計作為所有腫瘤適應癥的主要終點顯著下降（平均下降近13%），同時OS作為次要終點的比率增加，這對于血液學適應癥尤其明顯。

然而，盡管不斷發展的臨床終點已被用于監管部門的批準，但支付方之間仍然存在相互矛盾的意見。Apalutamide獲得了基于替代終點的批準，但HTA的評估表明，支付方對此類替代終點的接受程度有限。而pembrolizumab把pCR數據作為主要終點，而OS和EFS數據不成熟（臨床試驗中未達到有效期）時，FDA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）一致決定推遲FDA對這些適應癥中pembrolizumab的批準。

二、腫瘤學替代終點的評價
在進行中的臨床試驗中確定了25個正在演變的終點，作為II期和III期的主要終點。 病理完全緩解率、復發率、無病生存期、無事件生存期和疾病控制率是2016年至2020年臨床試驗中最常見的主要替代終點。 微小殘留病灶是多發性骨髓瘤最常見的演變主要終點。

此外，在51個腫瘤適應癥的II期和III期試驗中，33個替代終點被確定為次要終點。疾病控制率、響應時間、無病生存期、復發率和病理完全響應是2016年至2020年臨床試驗中最常見的次要終點。微小殘留病灶也是多發性骨髓瘤最常見的次要終點。

在2016年至2020年期間，有17個替代終點在超過5%的特定適應癥的臨床試驗中被選為主要終點或次要終點。疾病控制率和復發率被分別用于25個和23個適應癥的臨床試驗終點。

其中前9個替代終點，2016年至2020年臨床試驗中的年發生率如下圖。相比于2016年，最小殘留病（555%）、無病生存期（78%）、病理完全應答率（53%）和疾病控制率（43%）在2020年臨床試驗中的年使用量增加最多。

病理完全響應和無病生存期是輔助/新輔助治療中最常用的替代終點，作為主要和次要終點。

在晚期癌癥的臨床試驗中，疾病控制率、復發率和響應時間是最常用的主要和次要終點。

DFS被認為是輔助/新輔助治療中預后良好（總生存期>18個月）以及生存數據不成熟時的合適療效替代終點。pCR是另一個演化中的終點，適用于術前輔助/新輔助治療或化療，而對于具有轉移指征和良好預后的治療，DCR可能是PFS和不成熟OS數據的合適支持替代終點。

-04-
三、替代終點“速度VS確定性”之辯

替代終點是腫瘤免疫時代的一把 “ 雙刃劍 ” 。它加速了救命藥的誕生，但也需警惕 “ 虛假希望 ” 的風險。

1.速度優勢的局限性與風險

替代終點（如PFS、ORR）雖可縮短藥物研發周期（平均節省約11個月），但約86%的藥物上市后未能證實明顯延長生存期（OS），導致審批速度的提升以犧牲臨床確定性為代價。 研究表明，平均而言，患者更傾向于等待更長時間（16-22個月）以獲取高確定性證據，而非接受基于替代終點的快速批準。這與當前監管（如FDA）優先速度和市場準入的策略存在沖突。

2.回歸OS導向的臨床試驗設計

若監管機構優先患者核心結局（如OS），需轉向高風險、晚期患者群體的隨機試驗（預后差→事件率高→OS數據更快生成），同時減少在早期低風險人群中測試新療法。通過對重癥患者進行初步試驗（更快獲取高質量證據），后續擴展至更廣泛人群，可能同時兼顧速度與確定性。

3.替代終點的未來角色調整

替代終點可能繼續用于預后極差、亟需快速治療的晚期患者（如多發性骨髓瘤高危亞群或晚期肺癌），但不適用于預后較好的早期疾病。替代終點需持續驗證其與OS的關聯性，并結合現實世界證據彌補不確定性。此外，微小殘留病灶（MRD）、病理完全緩解率（pCR）等可能成為特定適應癥（如血液腫瘤或輔助治療）的補充性終點。

替代終點的未來將取決于多維度平衡——短期利益（快速藥物可及性）與長期風險（證據不確定性）、藥企創新動力與公共健康責任、患者個體偏好與群體受益。若監管收緊替代終點，藥企可能精簡管線，聚焦真正突破性療法，淘汰邊際效益藥物，從而減少總批準數但提升質量。此外，支付方對替代終點的質疑可能導致加速審批藥物難以通過成本效益評估，倒逼藥企優化臨床設計。

05
結語：回歸醫療本質的終極拷問

當可靠的驗證研究表明特定替代終點的變化可以預測生存結果的變化時，這個替代終點是最有用的。隨著這些替代終點的不斷發展，正確的設計和應用對于未來藥物的獲批將是非常重要的。

在腫瘤領域的臨床試驗中，這些不斷發展的替代終點應該持續監測，進一步的試驗和研究需要顯示替代終點和長期生存期之間的明確聯系，以便使各方都能接受。業界、監管者和支付方都需要繼續思考如何在正確的時間為正確的患者提供最佳的服務，從新的角度看待這些替代終點可以讓所有利益相關者有效地評估藥物的益處，同時確保治療能夠迅速地提供給需要的患者。

參考資料：

1. Evolving Oncology Endpoints: A New Horizonfor Oncology Outcomes. 2021 IQVIA

2. Surrogate end points in oncology: the speed-uncertainty trade-off from the patients' perspective. Nat Rev Clin Oncol.2025 Mar 24

公眾號內回復“ADC”或掃描下方圖片中的二維碼免費下載《抗體偶聯藥物：從基礎到臨床》的PDF格式電子書！

公眾號已建立“小藥說藥專業交流群”微信行業交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業群請主動告知姓名、工作單位和職務。