“沒想到好消息這么快就來了。”談及近期的新藥上市，北海康成藥政事務高級副總裁張苒喜笑顏開。此前，她在接受記者采訪時預計，“正式獲批上市可能要等到下半年。”

日前，北海康成宣布，公司全資子公司北海康成（上海）生物科技有限公司注射用維拉苷酶β（商品名：戈芮寧）獲國家藥監局批準上市，用于12歲及以上青少年和成人I型和Ⅲ型戈謝病患者的長期酶替代治療。據悉，這是北海康成上市的第三個罕見病藥物，同時，它也是全國首個境內生物制品分段生產試點項目。

今年以來，在創新藥領域，長三角捷報頻傳。4月初，上海信致醫藥科技有限公司申報的波哌達可基注射液（商品名：信玖凝）獲批上市，用于治療中重度血友病B成年患者，是國內基因治療產業化的“破冰”之作。作為國內生物醫藥產業發展的高地，長三角近年來的成績單頗為亮眼，藥品注冊數量占全國近四分之一，其中創新藥注冊數量占比將近一半。2024年，國內共有40款國產1類新藥獲批上市，其中有24款來自長三角地區。

創新藥研發不易，過程堪比“負重闖關”，業內曾有“十年十個億”的說法。通過產業協同和制度創新，長三角試圖破局，縮短藥品研發周期，降低研發成本，加快區域內生物醫藥行業的創新步伐。隨著多款新藥上市填補空白，長三角正積累起更多“通關”經驗。

探索分段生產

戈芮寧的“闖關”之路，始于2018年。

這一年，北海康成與藥明生物宣布達成戰略合作伙伴關系，并選擇戈謝病作為第一個合作項目。彼時，戈謝病進口藥雖已在中國獲批，但每年上百萬元的治療費用卻令很多患者望而卻步。雙方合作的目標，是研發出新一代戈謝病療法，同時降低生產成本，使得整個項目能走通商業化路徑。

經過研發團隊長期的技術攻關，例如對酶的改造和定向進化，加上相關連續生產技術，戈芮寧不僅實現產量與質量的雙重提升，還大幅降低了生產成本。為了進一步降低成本，戈芮寧還采用了分段生產。這種方式，顧名思義，是指將生物制品的生產工序進行劃分，分別委托給不同主體進行生產，其中原液和制劑分段最為常見。在戈芮寧的研發生產過程中，北海康成委托藥明生物上海基地負責生產原液，無錫基地負責制劑和包裝。

分段生產的好處顯而易見，不僅有利于專業化分工，實現資源的合理高效利用，避免產能的重復投入與建設，還能助力企業靈活布局供應鏈，調整運營模式。以戈芮寧為例，若不采取分段生產，就必須技術轉移，將所有工序集中到一個場地，不管是在上海新建制劑廠或轉移到無錫生產原液，都會大幅增加企業成本，還可能耽誤一兩年的時間，最終影響產品上市進程。

在不少歐美國家和地區，生物制品分段生產已經相當普遍。不過，由于質量風險、產業安全等方面因素，國內此前長期沒有開放相應的政策。根據《藥品生產質量管理規范》要求，生物制品必須“全過程一體化生產”，即將原液生產和制劑生產視為一個整體，避免產品交叉污染和管理混亂。這也一度成為戈芮寧研發中“邁不過去”的問題。

近年來，隨著藥審制度改革不斷深化，業內對開放分段生產的需求日益強烈。長三角的探索走在前列。2021年3月，蘇州工業園區作為自由貿易試驗區，獲得商務部支持，擬先行先試生物制品分段生產，旨在優化生產流程、提高效率并降低成本。去年2月，上海市藥監局發布《生物制品分段生產調研問卷》，調研本市分段生產的可行性。1個月后，上海市藥監局又推出打造藥品監管領域一流營商環境的措施，明確探索推進生物制品分段生產試點。

此次試點的對象，正是戈芮寧項目。張苒對相關調研印象深刻。“至少有4、5次的調研，還開了外部專家咨詢會。包括分段生產中的風險控制，以及如何搭建質量體系等問題，都給了非常詳盡的指導，幾乎可以說是手把手地帶著我們企業去做工作。”她告訴記者。

對生物制品分段生產來說，其中最大的難點在于風險管控，例如多場地工藝和質控一致性、原液冷鏈運輸質量保證等。尤其是跨省的分段生產，屬地職責劃分也是個問題。只有打破行政壁壘，打通各階段的生產和檢驗數據，把相關因素都管控起來，分段生產才能真正得到保障。

一場跨省協作由此展開。在國家藥監局核查中心的統籌協調下，上海藥品審評核查中心與江蘇省藥監局審核查驗中心聯動組成協作檢查組，厘清分段生產的跨區域責任劃分、標準統一性等問題，同步開展試點品種的注冊核查與上市前符合性檢查。同時，通過串聯檢查等創新方式，覆蓋了兩個地區的動態生產全過程，最終使各階段的關鍵數據能夠無縫追溯，實現全鏈條生產質量管理中信息的共享和互通。

去年10月，國家藥監局發布《生物制品分段生產試點工作方案》，正式對分段生產開了“綠燈”。戈芮寧成為國內首個通過生物制品分段生產檢查的創新生物藥。今年4月，蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司申報的創新抗體偶聯藥物（ADC）注射用瑞康曲妥珠單抗獲國家藥監局批復同意，成為江蘇首個生物制品分段生產試點品種。接下來，更多創新藥企業將因為分段生產而受益。

長三角協力“闖關”

不過，在戈芮寧的“通關”之路上，分段生產只是第一步。如何快速通過上市申報，獲得正式受理，同樣是正式上市前的一道難關。

“我們特別希望能一次性受理，但一開始比較忐忑。”張苒回憶，“由于涉及分段生產試點等因素，相關資料特別多，申報文件大小超過17G，關系到多個模塊。”以往在這樣的申報中，哪怕是一個標簽蓋章格式的小錯誤，都可能導致材料被退回，耽誤數周甚至數月。好在，得益于受理靠前服務等創新機制，審評人員提前與企業開展溝通，幫助核查資料、標注建議，企業完成修改的第2天，就收到正式受理通知，實現近乎“零退補”的一次性受理。

其中的受理靠前服務，是國家藥品監督管理局藥品審評檢查長三角分中心（以下簡稱“藥品長三角分中心”）從去年11月1日起正式開始的一項嘗試。以前，藥品上市申請一旦提交，審評人員才開始介入，但該嘗試卻通過“提前介入”打破常規：在正式受理前，審評人員就與企業展開深度溝通，幫助提前審查材料格式、行政合規性、申報邏輯等，確保“一次性交卷”。值得一提的是，北海康成正是長三角第一家申請靠前受理服務的企業。

近年來，國內創新藥研發活躍度持續攀升，尤其是在長三角地區，很多企業在創新療法上布局頗多。正因為“跑得快”，企業們的訴求都很新，某種程度上，也在“倒逼”審批流程的優化。為此，各地藥監部門積極行動，針對重點產品和重點項目實施提前介入、專人專班、一企一策、全程指導等措施，其中不乏跨省域的聯動與協作。此外，自2020年在上海掛牌成立以來，藥品長三角分中心也開展多項產業深度調研，積極開展優先審評品種的監管科學研究，助力企業解決“卡脖子”難題。

采訪期間，多位企業負責人向記者感慨類似的轉變。比如，以前想面對面咨詢都要去北京，現在在家門口就能完成；曾經溝通更多依賴“熟人推薦”，現在“只要準備好材料，通過正式窗口就能跟對口部門交流，不需要去私下‘打聽’‘碰運氣’”。檢驗、審評、核查、生產許可等注冊上市的各個環節，企業有所呼都必有所應，少走了很多“彎路”。

從企業到有關部門，對于創新藥的研發，長三角正在協力“闖關”。截至5月底，江蘇已獲批7款國產1類創新藥，上海則有6款國產1類創新藥獲批上市，其中包含多款罕見病用藥。此外，蘇州亞盛的力勝克拉片、三生國健的重組抗IL-17A人源化單克隆抗體注射液、杭州先為達生物的伊諾格魯肽注射液等創新藥產品，都已在上市申報的過程中。

原標題：《突破“十年十億”魔咒，在這里罕見病新藥加速通關》

欄目主編：陳抒怡 題圖來源：上觀題圖

來源：作者：解放日報 朱凌君