PD-1抑制劑K藥重塑了腫瘤治療，但其專利懸崖臨近，單藥療法瓶頸凸顯。全球藥企轉向PD-(L)1/VEGF雙抗，以突破療效與安全性局限。

中國創新力量如康方生物、普米斯生物，憑借差異化設計與快速臨床推進，在“下一個K藥”競逐中搶占先機，推動雙抗成為免疫治療新焦點。

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免疫療法引領腫瘤治療變革

自2014年PD-1抑制劑Keytruda和Opdivo獲批以來，免疫療法徹底改寫了腫瘤治療的版圖。截至2024年，歐美市場已有10余款PD-(L)1藥物獲批，覆蓋肺癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤等十余種實體瘤，并成為多癌種的“基石療法”。

以肺癌為例，PD-(L)1藥物在早期至晚期的全周期治療中市占率達41%，在皮膚癌中更突破70%。

圖1 PD-(L)1的市占率最高的癌種

圖片來源：海通國際研報

全球PD-(L)1市場規模從2019年的240億美元飆升至2023年的520億美元，占腫瘤藥物市場的23.3%，預計2028年將突破900億美元。

這一增長得益于PD-(L)1藥物的顯著療效，晚期肺癌患者五年生存率從化療時代的不足5%提升至免疫治療的23%以上。

圖2 PD-(L)1占全球腫瘤藥物市場的比例

圖片來源：海通國際研報

PD-(L)1市場呈現高度集中化特征，默沙東Keytruda、BMS Opdivo、羅氏Tecentriq、阿斯利康Imfinzi的4款PD-1/PD-L1產品占據市場主導地位。

據2024年財報，4款PD-(L)1的凈銷售額合計超過470億美元，其中Keytruda凈銷售額294.8億美元，占比62%。

2024年，Keytruda以294.8億美元銷售額貢獻默沙東總營收的46%，但該藥物將于2028年面臨專利到期的風險。

為緩解“專利懸崖”沖擊，默沙東開發皮下劑型以提升患者依從性，并拓展早期癌癥輔助治療適應癥；BMS則通過Opdivo聯合療法擴大適應癥矩陣；羅氏則聚焦PD-L1迭代升級及聯合靶向療法。

與此同時，為突破單一免疫療法安全性和耐藥性的局限性，中國藥企異軍突起，以康方生物、神州細胞為代表的企業在全球發起“雙靶點免疫療法”研發熱潮，試圖通過PD-(L)1與VEGF、CTLA-4、TIGIT等靶點聯用突破單藥響應率不足30%的瓶頸。這一競爭格局既加劇了市場內卷，也加速了技術迭代。

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PD-(L)1/VEGF雙抗群星閃耀

在PD-(L)1迭代研發浪潮的推動下，兼具增效與減副潛力的“雙靶點免疫療法”逐漸成為突破單藥瓶頸的新焦點。其中，PD-(L)1/VEGF雙抗（包括PD-1/VEGF雙抗和PD-L1/VEGF雙抗）群星閃耀。

截至2025年3月17日，全球共有16款在研的PD-1/VEGF雙抗體產品，其中8款處于臨床前研究階段。進入臨床I/II期、臨床II期、II/III期和上市階段的產品分別為3款、3款、1款和1款。

PD-L1/VEGF雙抗尚無獲批上市產品，全球19款在研產品中13款處于臨床前研究階段。

圖3 PD-(L)1/VEGF雙抗全球研發進展

圖片來源：參考資料

值得一提的是，上述處于臨床階段的PD-(L)1/VEGF管線大部分來自中國藥企。

康方生物的依沃西單抗（Ivonescimab，AK112，PD-1/VEGF雙抗）進展最快，依沃西單抗為人源化IgG1-ScFv結構的雙特異性單克隆抗體，采用Tetrabody雙特異性抗體開發技術設計出創新的四價結構，可同時靶向PD-1和VEGF-A，發揮免疫和抗血管生成雙重治療作用。

2024年5月21日，依沃西單抗聯合培美曲塞和卡鉑已獲中國藥監局批準用于治療經表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后進展的EGFR基因突變陽性的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

緊隨其后的是三生制藥研發的SSGJ-707，目前已開展單藥一線治療PD-L1陽性的晚期非小細胞肺癌、聯合化療一線治療晚期非小細胞肺癌、一線治療轉移性結直腸癌、一線晚期婦科腫瘤的II/III期臨床試驗。

PD-L1/VEGF雙抗中，普米斯生物開發的PM8002憑借獨特結構設計成為全球首款進入III期注冊臨床階段的候選藥物。該分子采用人源化抗PD-L1單域抗體（VHH）通過柔性連接肽與經Fc沉默突變改造的抗VEGF-A IgG1抗體骨架融合構建，目前正推進聯合化療用于三陰乳腺癌（TNBC）一線治療、聯用紫杉醇治療免疫治療失敗的小細胞肺癌（SCLC）以及聯合化療用于EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）的二線治療三項關鍵III期臨床研究。

在同類雙抗研發中，宜明昂科開發的palverafusp alfa（IMM2510）將VEGFR1-D2結構域與PD-L1抗體進行基因工程融合。這種創新設計不僅拓展了對VEGF-A等多配體的結合能力，其較小的分子量更有利于提升腫瘤組織滲透性。該分子通過增強的ADCC效應強化抗腫瘤活性，目前針對晚期復發難治的軟組織肉瘤的II期臨床研究已正式啟動。

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雙抗出海：全球化競爭升級

隨著PD-(L)1/VEGF雙抗在實體瘤治療領域的市場潛力日益顯現，該靶點藥物的商業價值正驅動全球生物醫藥產業的跨境合作熱潮。

自2022年12月康方生物自主研發的全球首款PD-1/VEGF雙抗出海后，截至目前已有5款國產PD-(L)1/VEGF雙抗相繼出海。

表1 PD-(L)1/VEGF雙抗出海情況（部分）

數據來源：藥智數據、公開數據整理

2023年11月，BioNTech以10.55億美元的價格引進了普米斯生物的PD-L1/VEGF雙抗PM8002。

隨著依沃西單抗在中國的獲批，Summit再次盯準了依沃西單抗巨大的全球商業化潛力，2024年6月，Summit與康方生物簽訂了依沃西單抗的補充許可協議，進一步推進依沃西單抗全球臨床進展。

值得一提的是，2024 WCLC上披露的期中分析結果顯示，依沃西單抗相比帕博利珠單抗（K藥）顯著延長了患者的中位無進展生存期（mPFS），PD-1/VEGF雙抗依沃西（AK112）組的mPFS為11.14個月，帕博利珠組的mPFS則為5.8個月。

依沃西單抗成為全球首個且唯一在III期單藥頭對頭臨床研究中證明療效顯著優于K藥的藥物。

隨著2024年ASCO和ESMO會議上多項重磅臨床數據的披露，2024年下半年國產PD-(L)1/VEGF雙抗再次掀起了一波出海熱潮。

• 2024年8月，宜明昂科將旗下PD-L1/VEGFR抗體融合蛋白IMM2510大中華區以外的開發和商業化權利以0.5億美元首付款和超過20億美元里程碑付款授予Instil Bio。

• 2024年9月，宜明昂科與Instil Bio宣布了IMM2510/SYN-2510的全球開發策略，重點布局NSCLC和TNBC領域的臨床開發。

• 2024年11月，BioNTech宣布以8億美元預付款、1.5億美元里程碑收購普米斯生物，以加速推進其2023年11月獲授權的PD-L1/VEGF雙抗BNT327/PM8002在全球的臨床開發。BNT327/PM8002成為BioNTech腫瘤免疫療法核心管線，在全球布局了多個腫瘤適應癥的臨床開發，其中一線和二線小細胞肺癌，以及一線三陰乳腺癌進展較快。

• 2024年11月14日，默沙東以5.88億美元首付款、27億美元里程碑獲得禮新醫藥PD-1/VEGF雙抗LM-299的全球權益，有望加速LM-299的全球開發。

至此，國產PD-(L)1/VEGF雙抗相繼完成出海，這一系列密集出海的舉動，標志著中國創新藥企已深度融入全球腫瘤免疫治療競爭格局。

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結語

PD-(L)1/VEGF雙抗以協同機制突破單藥局限，臨床數據與跨國合作印證其潛力。從依沃西擊敗Keytruda到BioNTech、默沙東重金布局，中國藥企正引領全球雙抗研發浪潮。這場技術迭代不僅重塑市場格局，更將開啟實體瘤治療的新篇章。

參考資料

1.Sun Q,Hong Z,Zhang C,Wang L,Han Z,Ma D.Immune checkpoint therapy for solid tumours:clinical dilemmas and future trends.Signal Transduct Target Ther.2023 Aug 28;8(1):320.

2.太平洋證券研報、國聯證券研報、海通國際研報

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