本文系Food Science and Human Wellness原創編譯，歡迎分享，轉載請授權。

Introduction

高膽固醇血癥是引起動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要誘因，同時，血液中膽固醇的異常積累也會引起肝臟脂質代謝紊亂，從而誘發肝脂肪變性損傷。血液中膽固醇的代謝以脂蛋白為主要載體，肝腸系統在脂蛋白的生成及轉運過程中發揮了重要作用，因此該系統也成為了改善血脂異常和非酒精性肝損傷的重要靶點。近年來，國家食療策略主張以膳食成分及食源活性化合物來干預慢性疾病，為慢性疾病的預防提出了新的思路，特別是生物活性肽這類無毒副作用、生產成本低且環境友好的小分子活性化合物，已成為改善心血管疾病的潛在功能因子。

鰱魚是世界范圍內一種重要的淡水養殖魚類，產量巨大。然而，在許多國家和地區，鰱魚作為入侵物種被大量捕殺、廢棄，資源浪費嚴重。即使在主要的淡水水產品消費國，鰱魚也主要以鮮銷或魚糜制品的形式為主，市場價值較低。魚肉作為鰱魚魚體的主要部分，蛋白含量高，是生產生物活性肽的優質蛋白來源。因此，從鰱魚魚肉蛋白中制備獲得具有心血管疾病預防功效的生物活性肽對于我國食品健康產業發展和鰱魚資源的高值化利用都具有重要意義。

揚州大學食品科學與工程學院的王凱博士、中國農業大學食品科學與營養工程學院的羅永康教授等從鰱魚魚肉蛋白中制備獲得了具有降血脂效果的新型多肽，并采用載脂蛋白E基因敲除（apoE-/-）小鼠模型系統評價了鰱魚魚肉蛋白肽對動脈粥樣硬化和非酒精性脂肪肝的改善效果，進一步通過組學及分子生物學技術從肝腸膽固醇代謝層面闡明了作用機制。

Results and Discussion

鰱魚魚肉蛋白肽（SCH）改善了apoE-/-小鼠血脂組成

血液脂質主要以膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）為主，血液中存在的兩種主要脂蛋白類型：低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）負責脂質在各器官間的轉運。其中，HDL負責將膽固醇從外周組織輸送到肝臟進行代謝和外排，有益于減少機體的膽固醇積累，而LDL則是動脈粥樣硬化的危險因子，氧化后易引起內皮損傷和脂質斑塊形成。本研究中SCH的干預（圖1）顯著降低了模型小鼠血清中TC、TG和LDL-C的水平，提高了HDL-C的含量，改善脂蛋白組成，具有明顯的降血脂效果。

圖1 SCH改善apoE-/-小鼠血脂譜

鰱魚魚肉蛋白肽（SCH）延緩apoE-/-小鼠動脈脂質斑塊形成并改善肝脂肪變性

血脂異常是引起動脈粥樣硬化斑塊和肝脂肪變性的重要因素。由圖2A可見，高血脂小鼠血管主動脈部分出現大面積斑塊，血管損傷嚴重，同時肝臟（圖2C）出現明顯的脂滴空泡（黑色箭頭處）。而不同劑量的SCH干預后顯著降低了模型小鼠血管斑塊面積，抑制肝臟的脂質積累，具有明顯的劑量效應關系。以上結果表明，SCH能夠通過改善血脂異常來緩解apoE-/-小鼠動脈粥樣硬化及肝脂肪變性損傷。

圖2 SCH緩解apoE-/-小鼠動脈粥樣硬化及肝損傷

轉錄組學揭示SCH通過肝-腸膽固醇代謝途徑改善血脂異常

為進一步揭示SCH改善血脂異常的機制，對脂蛋白代謝的中樞器官肝臟進行了轉錄組分析，結果發現與正常組小鼠相比，模型小鼠共鑒定得到505個差異表達基因（圖3A），而SCH干預后，模型小鼠肝組織中365個基因的表達變化出現顯著差異（圖3B）。對差異表達基因進行歸類富集后篩選得到了11個顯著差異共調節基因（圖3C），這些基因主要參與了脂蛋白合成及膽汁酸的代謝調控。通過分子生物學方法進行驗證后發現（圖3D-3E）SCH促進了膽汁酸和合成及外排基因的表達，并抑制了極低密度脂蛋白（VLDL）的形成來減少肝脂和血脂的積累。

圖3 SCH對不同組小鼠肝臟膽固醇代謝調控基因表達水平的影響

對小腸組織的基因檢測發現，SCH能夠一定程度上通過促進跨腸膽固醇外排相關基因的表達（圖4）來減少血液中膽固醇的積累，改善血脂狀態。

圖4 SCH對不同組小鼠腸道跨腸膽固醇外排進程中關鍵基因表達的影響

Conclusion

本研究表明，SCH能夠有效緩解apoE-/-小鼠動脈粥樣硬化和肝臟脂肪變性損傷。其潛在機制與SCH對肝腸膽固醇代謝系統的調節作用有關：SCH促進肝臟中膽固醇向膽汁酸的轉化及外排，同時抑制肝臟中VLDL的產生，維持循環系統膽固醇穩態。此外，SCH促進了跨腸膽固醇外排進程對降低模型小鼠血脂水平也有一定作用。這些發現為SCH在改善動脈粥樣硬化和脂肪肝疾病中的應用提供了新的理論依據。

第一作者

王凱，揚州大學食品科學與工程學院講師、工學博士、碩士生導師、中國農業大學-加拿大阿爾伯塔大學聯合培養博士。主要從事功能性水產品及功能乳品的開發、生物活性肽與慢性病預防的關系及機理性研究等。在國內外期刊公開發表學術論文20余篇，以第一作者發表論文11 篇，其中SCI收錄10 篇。參與國家自然科學基金、國家重點研發項目及現代農業產業技術體系建設專項項目等多項。

通信作者

羅永康，中國農業大學食品科學與營養工程學院教授、博士、博士生導師。山東省泰山學者藍色產業計劃專家，國家現代農業產業技術體系大宗淡水魚加工研究室質量安全與營養品質評價崗位科學家，國家淡水魚加工技術研發分中心（北京）主任，中國水產品流通加工協會第五、六屆理事會專家委員會委員，中國水產學會水產加工和綜合利用專業委員會委員；中國畜產品加工研究會常務理事，生化與綜合利用分會副主任。主要從事動物資源高效利用技術與理論研究，動物蛋白（肽）功能成分的制備與分離提取及功能特性的研究，畜水產品的貯藏保鮮與品質控制技術研究，畜水產品加工副產物高值化利用技術研究與產品開發。在國內外各類期刊上發表論文300余篇，其中在國際期刊上以第一作者或通信作者發表SCI論文100余篇。

Silver carp muscle hydrolysate ameliorated atherosclerosis and liver injury in apoE-/- mice: the modulator effects on enterohepatic cholesterol metabolism

Kai Wanga,b, Zixin Fua, Yuqing Tana, Hui Honga, Jianping Wuc, Yongkang Luoa,*

a Beijing Laboratory for Food Quality and Safety, College of Food Science and Nutritional Engineering, China Agricultural University, Beijing 100083, China

b College of Food Science and Engineering, Yangzhou University, Yangzhou 225127, China

c Department of Agricultural, Food and Nutritional Science, University of Alberta, Edmonton T6G 2P5, Canada

*Corresponding author.

Abstract

Atherosclerosis (AS) is a major cause of cardiovascular diseases (CVDs) and a strong link with hepatic steatosis. Silver carp muscle hydrolysate (SCH) possess various beneficial activities but its effect on AS and hepatic steatosis is yet unknown. This study aimed to investigate the effects of SCH on AS lesions and hepatic steatosis using apoE-/- mice. Results showed that SCH significantly reduced the vascular AS plaques and alleviated hepatic steatosis lesions in apoE-/- mice. Consistent with this, the lipid levels both in circulation and liver were lowered by SCH. The mechanism analysis showed SCH down-regulated the expression of genes involved in lipoproteins production while up-regulated the expression of genes related to reverse cholesterol transport (RCT) in liver. Meanwhile, SCH remarkably promoted transintestinal cholesterol excretion (TICE) process in intestine, partly contributing to the reduction of blood lipids. The peptide profile data indicated LYF, HWPW, FPK, and YPR are the main peptides in SCH that play a vital role in alleviating AS lesions and hepatic steatosis. Our findings provided new knowledge for the application of SCH in ameliorating CVDs and liver diseases.

Reference:

WANG K, FU Z X, TAN Y Q, et al. Silver carp muscle hydrolysate ameliorated atherosclerosis and liver injury in apoE-/- mice: the modulator effects on enterohepatic cholesterol metabolism[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(6): 3325-3338. DOI:10.26599/FSHW.2023.9250018.

本文編譯內容由作者提供

編輯：梁安琪；責任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲創意

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