近期，全球新冠感染率再度攀升處于高位且持續(xù)上升。臨床研究證明，國產(chǎn)口服小分子抗新冠病毒藥物先諾欣具有安全有效的特點，同時在優(yōu)效性實驗中證實該抗病毒藥物對輕中度新冠患者有效，是抗擊新冠變異株的“利刃”[1]。近日，南京鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科陳雨欣團隊與先聲藥業(yè)合作在《Anticrobialagents and chemotherapy》雜志上發(fā)表了題為“Potent antiviral activity of Simnotrelvir against key epidemic SARS-CoV-2 variants with high resistance barrier”的研究論文，闡述了先諾欣的抗新冠病毒活性成分先諾特韋 (Simnotrelvir) 在應(yīng)對近期流行的突變新冠病毒的抗病毒效果。該研究通過整合體外藥效學(xué)、耐藥性演化分析及臨床基因組監(jiān)測等多維度證據(jù)，證實該藥物具備廣譜高效、耐藥屏障雙優(yōu)的顯著特征，這在新冠疫情常態(tài)化、新毒株仍不斷出現(xiàn)的當(dāng)下意義重大。

先諾特韋靶向新冠病毒高度保守的3CL蛋白酶（3CLpro），該靶點在冠狀病毒的復(fù)制過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并且具有較高的遺傳穩(wěn)定性，不易隨病毒變異失效[2]。研究表明，先諾特韋不僅對早期新冠病毒株，如WIV04和Delta，展現(xiàn)出強大的抑制作用（半數(shù)抑制濃度IC50為0.026-0.035 μM），而且對當(dāng)前流行的8種Omicron變異株（BA.1、BA.4、BA.5、CH.1.1、XBB.1.5、XBB.1.16、EG.5和JN.1）也有顯著的抑制效果。針對JN.1變異株，先諾特韋展現(xiàn)出了尤為顯著的體外抑制效能，其IC50值高達0.124 μM。這些數(shù)據(jù)共同提示先諾特韋具有廣譜抗冠狀病毒活性，其跨變異株的持續(xù)有效性為臨床轉(zhuǎn)化提供了重要的藥理學(xué)依據(jù)。

在當(dāng)前3CLpro抑制劑耐藥突變?nèi)找骖l發(fā)的挑戰(zhàn)下，針對目前已知的6種與耐藥性相關(guān)的3CLpro突變體（包括A260V、Y54A、T21l+S144A、F140A、H172Y以及E166V），先諾特韋的半數(shù)抑制濃度IC50維持在0.018 – 12.86 μM范圍內(nèi)，抑制效力與FDA批準的同靶點藥物奈瑪特韋（Nirmatrelvir）相當(dāng)。對于那些對奈瑪特韋產(chǎn)生耐藥性的突變株（如E166V），先諾特韋展現(xiàn)出了更高的敏感性，較奈瑪特韋提升4倍（IC50=12.86 μM vs. 奈瑪特韋 >50 μM）（圖2）。

病毒傳代實驗顯示，Omicron BA.5變異株在經(jīng)過10代傳代后，對先諾特韋的敏感性僅出現(xiàn)了4.5倍的下降。而β冠狀病毒HCoV-OC43在傳代12代后，其IC50值上升了8.3倍（圖3）。與其他同類藥物相比，先諾特韋的耐藥性突變速率相對更低，這表明先諾特韋具有較高的耐藥屏障，能夠有效地延緩耐藥性的產(chǎn)生。

研究也對97例接受先諾特韋治療的患者臨床樣本的新冠病毒序列進行分析。結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)3CLpro關(guān)鍵耐藥突變（如E166V、H172Y）的蹤跡。僅觀察到一些隨機的核苷酸替換（如P132H、F230L），但這些替換并不涉及3CLpro的關(guān)鍵耐藥位點（表1）。這一結(jié)果支持了先諾特韋在臨床應(yīng)用中的長期有效性和安全性。

本研究系統(tǒng)闡述了先諾特韋兼具廣譜覆蓋和高耐藥屏障的優(yōu)勢，為有效應(yīng)對新冠病毒持續(xù)變異提供了安全可靠的抗病毒藥物。

【參考文獻】

1. Cao B, Wang Y, Lu H, Huang C, et al. Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2024 Jan 18;390(3):230-241. doi: 10.1056/NEJMoa2301425. PMID: 38231624; PMCID: PMC11156186.

2. Jiang X, Su H, Shang W, Zhou F, et al. Structure-based development and preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 3C-like protease inhibitor simnotrelvir. Nat Commun. 2023 Oct 13;14(1):6463. doi: 10.1038/s41467-023-42102-y. PMID: 37833261; PMCID: PMC10575921.

原文鏈 接 ：https://doi.org/10.1128/aac.01556-24

本期編輯：可愛晨