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AQP4抗體尚存局限性，探索NMOSD中更可靠的生物標志物以評估藥物療效。

視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一種自身免疫介導的中樞神經系統炎癥性疾病。NMOSD為高復發、高致殘性疾病，90%以上為多時相病程，任何一次臨床發作均有可能帶來不可逆性損傷，自然病程患者中約50%在5~10年內遺留有嚴重的視覺功能或運動功能障礙，因此患者一經診斷應盡早開始序貫治療，并堅持長程治療[1]。

隨著基礎研究和臨床醫學的迅速發展，人們對疾病的病因和病理生理過程的認識不斷深入，近年來，NMOSD在診斷和治療方面取得了重大進展，但該領域仍然缺乏經過臨床驗證的生物標志物，可用于對疾病嚴重程度進行分層、監測疾病活動并為治療決策提供信息[2]。AQP4抗體是具有高度特異性的NMOSD診斷生物標志物，特異度高達90%，敏感度約70%，既往認為縱向監測AQP4抗體滴度對疾病進展和治療的評估有一定價值[1]，盡管如此，隨著研究與臨床實踐進展，AQP4抗體在療效評估中的價值受到一定爭議，更多新型生物標志物的出現為疾病的個性化與全程管理開辟了新探索的可能性。

一探究竟：

生物標志物具備哪些不同“身份”？

生物標志物通常是指能被客觀測量和評價，反映生理或病理過程以及對暴露或治療干預措施產生生物學效應的指標，其多來源于人體組織或體液，可涵蓋生理、生化、免疫、細胞和分子等水平的改變[3]。按照功能特點的不同，可將生物標志物分為以下六種類型：

表1 生物標志物的分類與應用[3]

個體化精準治療時代，生物標志物

能否成為NMOSD診療的關鍵“鑰匙”？

鑒于生物標志物的功能特點，其在各種疾病的篩查、診斷、鑒別診斷、治療及預后評估中均扮演重要角色。在NMOSD疾病領域發現更多潛在的生物標志物以及挖掘已發現生物標志物的應用潛能，不僅可以進一步明晰疾病發病機制，或許還能發現新的治療靶點，在臨床上還可幫助醫生制定更加完善的診療計劃，更準確地評估疾病復發風險及嚴重程度，助力降低NMOSD復發率及致殘率[4]。

▎在診斷之外，AQP4抗體可否用于療效監測？

NMOSD既往被認為是多發性硬化（MS）的特殊亞型，直到2004年AQP4抗體的發現使NMOSD與多發性硬化得以鑒別，成為一種獨立的疾病。在NMOSD中，AQP4特異性B細胞在輔助性Th17細胞、IL-6的參與下分化成致病性AQP4特異性漿細胞，后者繼而產生AQP4抗體。在臨床應用中，AQP4抗體是具有高度特異性的NMOSD診斷生物標志物，成為AQP4抗體陽性NMOSD的診斷標準之一[1]。除診斷效能外，此前還有多項研究從不同方面觀察了AQP4抗體與預測NMOSD嚴重程度和疾病活動度的關系，以期指導NMOSD的精準治療，但最終并未獲得一致結論。有研究發現血清AQP4抗體陽性NMOSD患者的復發頻率更高、復發間隔更短，但其他研究卻觀察到AQP4抗體狀態與年復發率或復發時長并無關聯[5]。

2023年北京協和醫院開展了一項隊列研究分析AQP4抗體陽性NMOSD患者（n=400）接受免疫抑制劑治療后血清AQP4抗體動態變化與NMOSD復發之間的關系，結果顯示，在中位時長為3.7年的隨訪期間，128例（32.0%）患者血清AQP4抗體轉陰，98例（24.5%）患者抗體滴度下降，但即使抗體轉陰或滴度下降，患者仍未能完全避免復發[5]。

一項來自日本的前瞻性研究通過動態監測NMOSD患者的AQP4抗體滴度變化評估了其臨床應用價值，結果顯示無論哪種NMOSD表型，與緩解期相比，患者在急性期時的AQP4抗體滴度并未升高，患者發病時的抗體滴度也與發病10年后的復發頻率或發病5年和10年后的神經功能障礙沒有相關性[6]。最終該研究認為在NMOSD首次發病時可檢測AQP4抗體作為分層診斷標準，但在隨后的長期病程中抗體滴度水平并不能反映疾病活動性或神經功能預后，這提示了AQP4抗體滴度作為NMOSD疾病診斷生物標志物來監測疾病活動甚至治療反應性的局限性。

總之，血清中AQP4抗體滴度的增加可能先于NMOSD復發，但一些滴度高或增加的患者也可能不會經歷復發，同樣，抗體滴度低、滴度保持穩定或抗體轉陰的患者也可能經歷復發[4]，因此AQP4抗體轉陰后也不能停止治療。關于AQP4抗體滴度在NMOSD病程中的預測性還存在爭議，目前并無指南/共識明確建議將AQP4抗體滴度降低作為NMOSD的治療目標之一，目前已獲批的NMOSD生物制劑中也并未有相關臨床研究將AQP4抗體轉陰作為臨床療效目標替代終點[7-10]。

▎組織損傷后標志物：治療效果監測的“潛力新星”

NMOSD是一類由自身免疫介導的以星形膠質細胞受損為主的炎性疾病，星形膠質細胞損傷后繼發有神經元受損，兩者受損后分別釋放 膠質 纖維酸性蛋白（GFAP）和神經絲輕鏈（NfL)，導致腦脊液中GFAP和NfL水平升高，并經過受損的血腦屏障（BBB）滲透入血[11]。

有研究表明，NMOSD患者的血漿NfL和GFAP水平顯著高于健康對照組（P < 0.001），經多變量回歸分析，基線血漿NfL濃度與年齡、擴展殘疾狀態量表（EDSS）評分和近期復發均顯著相關，基線血漿GFAP濃度也與EDSS 和近期復發顯著相關。與潑尼松相比，IL-6R抑制劑能夠顯著降低血漿NfL和GFAP 水平[12]，提示血液中GFAP和NfL水平或有潛力監測NMOSD生物制劑的治療效果，但目前仍然缺乏確切的用于對NMOSD復發風險進行分層的GFAP和NfL臨界值，未來有待開展更多研究進行驗證。

▎細胞因子——炎癥反應的“偵察兵”

NMOSD是一種以炎癥性浸潤損傷為主要致病機制的疾病，細胞因子在外周及中樞神經炎癥中起到重要作用，既可作用于中樞神經系統駐留細胞，如星形膠質細胞、小膠質細胞等，并可誘導產生更多樣化的細胞因子招募更多白細胞，從而導致NMOSD中的炎癥級聯反應，其水平或可作為疾病炎癥活動的“偵察兵”。

在眾多細胞因子中，IL-6不僅是NMOSD重要的治療靶點，還可作為評估NMOSD疾病活動的潛力生物標志物[2]。有研究發現，與對照組相比，NMOSD患者初始發作與復發期間腦脊液（CSF）中的IL-6顯著增加可用于區分NMOSD與MS[13]。除鑒別診斷外，CSF中IL-6水平與脊髓病變長度、EDSS密切相關，并與GFAP等組織損傷生物標志物及CSF中白細胞計數具有很強的相關性，提示CSF中IL-6與中樞神經系統炎癥和星形膠質細胞損傷的程度有關[4]。其他研究還表明，CSF中IL-6 水平可以預測NMOSD的復發及疾病預后情況[4]。這些證據提示，CSF中的IL-6水平在預測與評估NMOSD疾病活動性及預后方面具備潛在應用價值，但目前仍然需要開展更多研究來確定臨界值，從而推動CSF中的IL-6作為預后性、預測性、藥效學等不同類別生物標志物的轉化落地。

除IL-6外，相較于MS，IL-17A（P＜0.05）、IL-8（P＜0.01）、IL-13（P＜0.01）、TGF-β1（P＜0.01）、IL-10（P＜0.01）、BAFF（P=0.001）和APRIL（P=0.011）等細胞因子在NMOSD患者CSF中可見升高，患者急性發作期間CXCL13在腦脊液（P=0.015）和血清（P＜0.001）中均升高，或可用于區分NMOSD與MS，并與 EDSS評分升高相關[2]，在疾病的鑒別診斷與疾病活動性評估中具備一定應用潛力。

結 語

生物標志物的變化與人體的生理條件、疾病發生和發展、健康狀態等密切相關，因此生物標志物的檢測可廣泛應用于患者的篩查、診斷、臨床研究、指導用藥、預后評估等領域。NMOSD是一種自身免疫介導的炎癥性疾病，AQP4抗體、GFAP及Nf L 等組織損傷標志物、 腦脊液中 IL-6等細胞因子在疾病的早期診斷、臨床發作、疾病嚴重程度的預測及療效評價等方面具備一定應用潛力，但需要明確的是，目前AQP4抗體滴度在預測N MOSD 疾病復發和神經功能障礙預后方面的作用仍存在爭議，因此抗體滴度并不能作為評估N MOSD 藥物治療反應性的主要指標，抗體轉陰也不能輕易停藥，堅持長程治療仍是首選。

參考文獻：

[1] 中國免疫學會神經免疫分會,黃德暉,吳衛平,等.中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J].中國神經免疫學和神經病學雜志, 2021, 28(6):14.

[2] Rodin R E, Chitnis T. Soluble biomarkers for Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: a mini review[J]. Front Neurol, 2024,15:1415535.

[3] 國家藥品監督管理局藥品審評中心. 《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發中應用的技術指導原則》.2021年12月.

[4] 欒曉晴, 孫晶晶, 李曉玲, 等. 視神經脊髓炎譜系疾病潛在生物標志物研究的新進展[J]. 中國全科醫學, 2025.

[5] Yin H X,Wang Y J,Liu M G,et al.Aquaporin-4 Antibody Dynamics and Relapse Risk in Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Treated with Immunosuppressants[J].Ann Neurol,2023,93(6):1069-1081.

[6] Akaishi T,Takahashi T,Nakashima I,et al.Repeated follow-up of AQP4-IgG titer by cell-based assay in neuromyelitis optica spectrum disorders(NMOSD)[J].J Neurol Sci,2020,410:116671.

[7] Traboulsee A, Greenberg BM, Bennett JL, et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2020;19(5):402-412.

[8] Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder. N Engl J Med. 2019;381(22):2114-2124.

[9] Pittock S J, Berthele A, Fujihara K, et al. Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. N Engl J Med, 2019,381(7):614-625.

[10] Cree B, Bennett J L, Kim H J, et al. Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial[J]. Lancet, 2019,394(10206):1352-1363.

[11] 高小姍, 谷有全, 雒揚, 等. 視神經脊髓炎譜系疾病與新型生物標志物[J]. 神經損傷與功能重建, 2023,18(12):810-813.

[12] Zhang TX, Chen JS, Du C, et al. Longitudinal treatment responsiveness on plasma neurofilament light chain and glial fibrillary acidic protein levels in neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Ther Adv Neurol Disord, 2021, 14: 17562864211054952.

[13] Matsushita T, Tateishi T, Isobe N, et al.Characteristic cerebrospinal fluid cytokine/chemokine profiles in neuromyelitis optica, relapsing remitting or primary progressive multiple sclerosis. PLoS One. (2013) 8:e61835.

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