根據國家癌癥中心的最新數據，我國胃癌的年發病人數已超過 35 萬，新發病例占全球近 40%，位居全球前三。盡管胃癌總體發病率在老年群體中仍占主導（40歲以上患者占80%以上），但多項研究指出，年輕人胃癌的發病率呈現顯著上升趨勢。

幾十年來，科學家們一直明白突變在癌癥發生（即致癌過程）中扮演著重要角色。但較少人關注的是，在癌癥真正形成之前，正常組織中發生的突變在多大程度上為癌變“鋪路”。隨著年齡增長，我們體內會不斷積累突變。這些突變可以改變正常細胞的狀態。而理解這些突變是如何以及為何發生的，將為我們揭示癌癥發生和衰老等過程提供重要線索。

為此，2025年3月19日，Nature在線發表了一篇題為“The somatic mutation landscape of normal gastric epithelium”的研究文章，該研究對來自30位個體（其中18位患有胃癌）的238個胃組織顯微切割樣本進行了全基因組測序，系統地描繪了正常與癌變胃上皮的發育軌跡。

研究發現，胃腺體由單克隆細胞群組成，這些細胞每年大約積累28個體細胞單核苷酸突變，主要由體內自然發生的突變機制所致。在胃癌患者中，化生腺體通常表現出更高的突變負荷，其原因可能與細胞增殖加速和氧化損傷相關的突變機制增強有關。這些突變克隆隨年齡增長而逐漸擴張，到60歲時可占據大約8%的胃上皮表面。

胃上皮的突變率

本研究納入了來自香港、美國和英國的30位供體（18位胃癌患者，12位無胃病變者），通過全基因組測序分析了共238個胃腺體（其中217個來自正常組織，21個來自胃癌組織），并對額外的829個胃腺體進行了癌基因的靶向測序。研究發現，胃腺體通常為單克隆結構，且體細胞突變隨著年齡線性增長：在無胃病變者中，胃腺體干細胞每年平均積累約27.8個單核苷酸變異（SNV）和2.0個小插入/缺失（indel），這主要源于內源性突變機制。

圖1. 克隆和突變率

在胃癌患者中，尤其是發生腸化生（intestinal metaplasia, IM）的腺體，突變負荷顯著升高，同時伴有更高的變異等位基因頻率。并在解剖上鄰近的組織中呈現出克隆擴張現象。但同一供體中不同部位的腸化生腺體系統發育上并無明顯關聯，提示腸化生可能在多個部位獨立誘導形成。

此外，研究還發現，胃腺體中端粒每年平均縮短約38個堿基，而在中重度炎癥背景下，端粒長度平均進一步縮短570個堿基。相比之下，來自胃癌組織的腺體具有更高的突變負荷，明顯高于正常和腸化生腺體。這些數據揭示了體細胞突變在正常、癌前和癌變組織中的演化軌跡，突出了腸化生作為癌變關鍵前驅狀態的重要性。

圖2. 胃段，慢性炎癥和化生

突變標簽和流程

突變特征（mutational signatures） 是特定突變機制在基因組中留下的模式。目前，癌癥和正常細胞中已識別出70多種單堿基替換（SBS）特征。本研究利用胃腺體的全基因組突變數據，提取出9種突變特征（SBS1、SBS2、SBS3、SBS5、SBS13、SBS17a、SBS17b、SBS18、SBS28），均為既往已知特征：

SBS1：源于5-甲基胞嘧啶的自發脫氨；

SBS2/SBS13：與APOBEC脫氨酶相關，僅見于PD41759的腫瘤；

SBS3：與同源重組修復缺陷相關，僅在PD41759中檢測；

SBS5/SBS40：致因不明，可能為內源性；

SBS17a/SBS17b：致因不明，可能與化療藥物5-FU或氧化應激相關；

SBS18：與活性氧引起的DNA損傷相關；

SBS28：致因未知。

在正常胃腺體中，突變主要歸因于SBS1、SBS5/40和SBS18，與年齡呈線性相關。腸化生腺體中突變負荷增加，主要由SBS1和SBS18的累積造成。

圖3. 突變特征

對于插入/缺失突變（indels），常見ID1和ID2（源于聚合酶滑移），以及ID5和ID9（起因不明）。腸化生腺體中ID1和ID2數量顯著增加，且ID2/ID1比例升高，接近胃癌組織的突變特征。

部分胃癌患者的正常胃腺體中檢測到低水平的SBS17a和SBS17b，這些特征通常與腫瘤細胞相關，但也曾在正常B淋巴細胞中發現，提示胃上皮可能更容易生成這些突變。

胃癌組織的腺體突變譜與正常胃腺體顯著不同，除了常見的突變特征外，還富集了SBS17a/b、SBS3、SBS2/13及若干未知致因的indels。

胃黏膜腺體中的復發性三體性

在217個正常胃腺體中，73個檢測到體細胞拷貝數變異（CNVs）或結構變異，頻率顯著高于其他正常細胞類型。這些變異在胃上皮中主要表現為染色體內缺失，常涉及脆弱位點如FHIT、PTPRD和MACROD2，且多數為三體變異，主要涉及13號和20號染色體。

這些三體事件常在個體中獨立發生，且發生在類似年齡段。例如，在64歲胃癌患者PD40293的12個胃腺體中，9個存在CNVs，三體事件主要發生在20號和13號染色體。通過分析推測，20號染色體的三體大多在12歲前形成，13號三體在22歲前，17q的cnn-LOH在35歲前。

圖4. CNVs和復發性三體

進一步分析發現，三體事件在胃體和胃底區域更為集中，且與慢性嚴重炎癥顯著相關。年齡、腸化生和胃癌與三體事件無顯著關聯。綜上，染色體三體事件可能在特定生命階段突發，局限于特定胃部區域，與慢性炎癥相關，可能與病原體暴露或感染有關。

胃腺中的驅動突變

研究者對217個胃腺體的全基因組數據進行補充，針對829個多克隆微切片中的321個已知癌基因進行靶向測序。結果發現七個基因顯著處于正向選擇下（q < 0.1），包括ARID1A、ARID1B、ARID2、CTNNB1、KDM6A、LIPF和EEF1A1，其中LIPF和EEF1A1在胃癌中的突變頻率較低。CTNNB1的突變主要為蛋白質終止性突變，與胃癌中的熱點錯義突變不同。

圖5. 驅動突變

某些驅動突變集中在特定區域，例如，PD42790樣本中，CTNNB1的三次框移突變發生在毫米范圍內，顯示出強烈的局部選擇壓力。盡管BRAF、KRAS等常見驅動突變未達到統計學顯著性，TP53和PIK3CA突變未在正常胃腺體中發現。

突變主要集中在單一微切片，且在慢性炎癥嚴重的腺體中更常見，提示慢性炎癥可能促進突變克隆的生長。突變克隆的分布與年齡和慢性炎癥相關，但與腸化生無顯著關系。

總結

綜合來看，該研究提示，化生是一種關鍵的細胞“重編程”事件，會加速突變積累，早在腫瘤形成之前便為癌變埋下伏筆。這項研究提供了詳盡的突變圖譜，但突變不一定直接改變細胞的功能。

研究還發現，慢性嚴重炎癥與胃腺體驅動突變數量及突變上皮比例升高顯著相關，表明慢性炎癥在塑造前腫瘤選擇景觀中起重要作用。不同捐贈者間的突變比例差異可能反映選擇壓力的個體差異。該研究表明，胃上皮突變景觀與其他胃腸道上皮細胞有所不同，可能受細胞生物學、組織結構、腸道內容和未知因素的影響，共同塑造突變景觀。

總的來說，這項研究深化了我們對正常組織中突變積累方式的理解，也重新定義了癌癥發生前“準備階段”的分子圖景。研究強調了研究致癌機制時，必須同時關注正常組織的遺傳與表觀遺傳背景，而非僅聚焦于腫瘤組織本身。

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