【導(dǎo)讀】腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出顯著的功能和分子異質(zhì)性，在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮著多種作用。

4月22日，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院與武漢大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Cell Reports》上發(fā)表了研究論文，題為“THBS2-producing matrix CAFs promote colorectal cancer progression and link to poor prognosis via the CD47-MAPK axis”，本研究中，研究人員確定了基質(zhì)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）的一個(gè)亞群（mCAFs）為關(guān)鍵亞型，其分泌的 THBS2 與癌癥晚期階段和不良預(yù)后相關(guān)?？臻g轉(zhuǎn)錄組學(xué)和多重免疫組織化學(xué)顯示，分泌 THBS2 的 mCAFs 與腫瘤細(xì)胞之間存在明顯的空間共定位。從機(jī)制上講，CAF 分泌的 THBS2 與腫瘤細(xì)胞上的 CD47 結(jié)合，觸發(fā) MAPK/ERK5 信號(hào)通路，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。使用成纖維細(xì)胞特異性 THBS2 基因敲除小鼠、患者來源的類器官和異種移植模型進(jìn)一步驗(yàn)證了 THBS2 的促腫瘤作用。此外，轉(zhuǎn)錄因子 CREB3L1 被確定為正常成纖維細(xì)胞向分泌 THBS2 的 mCAFs 轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)因子。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了 THBS2 在結(jié)直腸癌（CRC）進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，并突出了靶向THBS2-CD47 軸和 CREB3L1 的治療潛力。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00326-2

背景知識(shí)

01

結(jié)直腸癌（CRC）仍是全球腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)，這主要是由于腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)復(fù)雜的相互作用對(duì)腫瘤進(jìn)展和治療抵抗有著至關(guān)重要的影響。在 TME 的細(xì)胞構(gòu)成中，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是關(guān)鍵組成部分，具有多種功能。CAFs 的異質(zhì)性體現(xiàn)在不同的表型和功能特征上，不僅在不同類型的癌癥中存在差異，在單個(gè)腫瘤內(nèi)也有所不同。這種多樣性凸顯了深入剖析 CAF 亞型特定作用的迫切需求，以加深我們對(duì)其在 CRC 進(jìn)展中所起作用的理解。

THBS2 在體外和體內(nèi)均以促腫瘤發(fā)生的方式起作用

02

基于先前的研究結(jié)果，在所有癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）亞群中，THBS2+ mCAFs 與腫瘤細(xì)胞的相互作用最為強(qiáng)烈。研究人員對(duì)這些細(xì)胞所啟動(dòng)的信號(hào)通路進(jìn)行進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)，THBS 信號(hào)通路是主要通路。隨后，研究人員對(duì)不同單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）隊(duì)列中 THBS2+ mCAFs（發(fā)送方）與腫瘤細(xì)胞（接收方）之間的 THBS 信號(hào)相互作用進(jìn)行了量化，結(jié)果表明在大多數(shù)數(shù)據(jù)集中存在顯著的 THBS 信號(hào)，其中 THBS2-CD47 對(duì)尤為突出。THBS2+ mCAFs 中的 THBS 家族基因表達(dá)顯示 THBS2 水平較高。相反，THBS3 和 THBS4 的表達(dá)水平顯著較低，且主要存在于 iCAFs 中，而 THBS1 和 COMP 的表達(dá)水平適中，主要存在于 mCAFs 中?？傊?，THBS2 在 THBS2+ mCAFs 中高度表達(dá)，而其他 THBS 家族基因在這些細(xì)胞亞群中的表達(dá)水平較低。此外，研究人員使用（對(duì)數(shù)倍數(shù)變化> 1，校正 p < 0.05）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了差異表達(dá)分析。研究人員還進(jìn)行了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來比較這些基因的生物學(xué)功能。首先，研究人員構(gòu)建了重組人 THBS1、THBS2 和 COMP 蛋白，從而能夠單獨(dú)評(píng)估 THBS 基因?qū)δ[瘤細(xì)胞的影響。隨后，研究人員用這些 CAF 細(xì)胞的條件培養(yǎng)基（CM）對(duì) SW480 和 HCT116 進(jìn)行預(yù)處理。研究人員觀察到，rhTHBS2 處理顯著增強(qiáng)了細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和黏附，而 rhTHBS1 和 rhCOMP 的效果相對(duì)較弱。用 CAF 細(xì)胞的 CM 處理也觀察到了類似的結(jié)果。此外，研究人員還探究了 THBS 基因?qū)Y(jié)直腸癌（CRC）體內(nèi)致瘤性的影響，并構(gòu)建了皮下異種移植模型。結(jié)果一致表明，CAF-THBS2 組小鼠的腫瘤體積和重量明顯大于其他組。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明 CAF 衍生的 THBS2 可作為促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素。

THBS2 通過體外和體內(nèi)的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞 - 腫瘤相互作用促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展

結(jié)論

03

綜合來看，本研究揭示了由部分癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（mCAFs）產(chǎn)生的 THBS2 在通過與腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)烈相互作用促進(jìn)結(jié)直腸癌（CRC）進(jìn)展方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。靶向THBS2 和 THBS2-CD47 軸提供了一種有前景的治療途徑，有望改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，尤其是那些基質(zhì)浸潤程度高的患者。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00326-2

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