【導讀】盡管 MSL1 在多種腫瘤中高表達，但其在腫瘤進展和細胞死亡中的作用仍不清楚。

4月12日，吉林大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“Male-specific lethal 1 (MSL1) promotes 埃拉斯汀-induced ferroptosis in colon cancer cells by regulating the KCTD12-SLC7A11 axis”，本研究中，研究人員通過生化檢測和敲低/過表達研究提供了 MSL1 與 KCTD12 之間存在負向調控關系的證據。尤其是，在結腸癌細胞中，鐵死亡誘導劑埃拉斯汀顯著抑制了 MSL1 的表達，導致 KCTD12 表達上調。此外，MSL1 通過 KCTD12-SLC7A11 軸促進 HCT116 和 SW480 細胞中埃拉斯汀誘導的鐵死亡。一致地，埃拉斯汀誘導的活性氧（ROS）、谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）水平的變化受此軸調控，突顯了其在鐵死亡中的作用。這些發現為結腸癌治療提供了潛在的治療靶點和理論基礎。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07555-7#Sec21

背景知識

01

MSL1 作為支架蛋白，組裝 MSL 復合物并促進組蛋白 H4 賴氨酸 16 位點的乙酰化（H4K16ac）。除了在劑量補償中的作用外，MSL1 還調節細胞周期進程和增殖。最近，其在腫瘤細胞中的調節作用受到了關注。盡管研究表明抑制 MSL1 可增強化療對癌細胞的細胞毒性，但其潛在的分子機制仍不清楚。

初步數據表明 MSL1 和 KCTD12 之間可能存在關聯，這在之前尚未有報道。KCTD12（Pfetin）是 KCTD 家族的一員，參與 GABAB2 受體信號傳導、Wnt-Notch 通路抑制以及 G2/M 細胞周期轉換。根據腫瘤類型的不同，KCTD12 具有致癌或抑癌的特性，并且在胃腸道腫瘤中可作為預后生物標志物。在結直腸癌中，其表達下調提示具有抑癌作用，但確切的分子機制尚不清楚。闡明 KCTD12 在結腸癌中的作用，可能為靶向治療提供新的見解，并改善患者的預后。

MSL1-KTD12 軸通過 SLC7A11 調節結腸癌細胞中埃拉斯汀誘導的鐵死亡

02

鑒于 MSL1-KTD12 軸調控 SLC7A11 的表達，研究人員推測其可能參與鐵死亡過程。為驗證這一假設，研究人員首先采用 MTT 檢測法評估了三種不同結腸癌細胞對 I 類鐵死亡誘導劑 埃拉斯汀 的敏感性。埃拉斯汀 顯著誘導 HCT116 和 SW480 細胞死亡。免疫印跡分析顯示，埃拉斯汀 處理的細胞中 MSL1 和 H4K16ac 水平顯著降低，同時 KCTD12 表達增加，SLC7A11 和 GPX4 表達降低。這些變化在 Fer-1 處理后得以逆轉。

接下來，研究人員研究了 KCTD12 對經埃拉斯汀處理和未經處理的細胞中 SLC7A11 表達的影響。KCTD12 過表達顯著降低了 SLC7A11 和 GPX4 蛋白水平，而 KCTD12 敲低則在埃拉斯汀誘導的鐵死亡期間導致它們上調，這證實了其負向調節作用。同樣，在瞬時轉染了 Flag-MSL 或 pVLX-shMSL1 的細胞中，埃拉斯汀處理導致 MSL1 和 H4K16ac 顯著減少，這與先前的研究結果一致。總之，這些發現表明 MSL1-KCTD12 軸調節 SLC7A11 和 GPX4，從而調節結腸癌細胞中埃拉斯汀誘導的鐵死亡。

MSL1 通過 KCTD12 調控 SLC7A11 在埃拉斯汀誘導鐵死亡中發揮作用

結論

03

基于這些發現，研究人員提出了兩種埃拉斯汀誘導 MSL1 下調的潛在機制：（1）通過 p53 間接抑制轉錄；（2）直接將 MSL1 作為分子底物進行靶向。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07555-7#Sec21

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