小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性極強(qiáng)的肺癌類型，雖然其發(fā)病率僅占肺癌的10-15%，但由于其生長(zhǎng)迅速、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和耐藥性強(qiáng)的特點(diǎn)，被醫(yī)學(xué)界視為"最難啃的骨頭"之一。尤其是廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，五年生存率僅為7%，長(zhǎng)期以來治療效果一直未能取得實(shí)質(zhì)性突破。傳統(tǒng)的二線治療方案包括一線治療再挑戰(zhàn)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和蒽環(huán)類藥物等，但療效普遍有限。既往多項(xiàng)免疫單藥治療復(fù)發(fā)SCLC的研究也接連失敗，這使得尋找更有效的治療策略變得尤為迫切。

近期，一項(xiàng)發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊《Journal of Thoracic Oncology》的臨床研究[1] ，為這一困境帶來了新的希望。研究探索了蘆比替定聯(lián)合帕博利珠單抗（一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑）治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的療效和安全性。

由西班牙馬德里格雷戈里奧·馬拉尼翁綜合大學(xué)醫(yī)院Antonio Calles教授，領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)I/II期臨床研究結(jié)果令人鼓舞。研究確定蘆比替定聯(lián)合帕博利珠單抗的II期推薦劑量為3.2 mg/m2，每3周靜脈輸注一次。在II期劑量擴(kuò)展階段，共有28名患者接受了這一聯(lián)合治療方案作為二線治療。

結(jié)果顯示，整體患者群體的客觀緩解率達(dá)到了46.4%，其中10.7%的患者達(dá)到完全緩解。中位無進(jìn)展生存期為4.6個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)7.8個(gè)月，中位總生存期為10.5個(gè)月。這些數(shù)據(jù)顯著優(yōu)于蘆比替定單藥治療的歷史數(shù)據(jù)（客觀緩解率35.2%，無進(jìn)展生存期3.5個(gè)月）。

更值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)鉑類藥物敏感（無化療間歇≥90天）的患者，治療效果更為顯著。這類患者的無進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于鉑類耐藥患者（8.0個(gè)月 vs 2.8個(gè)月，P=0.012），總生存期也有延長(zhǎng)趨勢(shì)（15.7個(gè)月 vs 7.1個(gè)月，P=0.058）。這一發(fā)現(xiàn)為臨床醫(yī)生提供了重要的患者篩選依據(jù)，有助于更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)哪些患者可能從這一聯(lián)合治療中獲益更多。

研究還特別關(guān)注了基線時(shí)有腦轉(zhuǎn)移的患者。在6名基線伴腦轉(zhuǎn)移的患者中，有5名為鉑耐藥型。其中3名取得了部分緩解，1名達(dá)到疾病穩(wěn)定。顱內(nèi)緩解包括2例完全緩解和4例超過12周的非完全緩解/非進(jìn)展病例。這表明該聯(lián)合治療方案對(duì)難治性腦轉(zhuǎn)移也具有一定的療效，為這一特殊患者群體提供了新的治療選擇。

當(dāng)然，任何治療方案都存在不良反應(yīng)。研究數(shù)據(jù)顯示，71.4%的患者出現(xiàn)了3級(jí)或以上的治療相關(guān)不良事件，其中一過性中性粒細(xì)胞減少是最常見的。血液學(xué)毒性發(fā)生率為82.1%，中性粒細(xì)胞減少（任意級(jí)別67.9%；≥3級(jí)46.4%）尤為常見。最常見的非血液學(xué)不良事件包括疲勞（75.0%）、惡心（46.4%）和食欲減退（39.3%）。盡管不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但大多數(shù)可通過劑量調(diào)整和支持治療得到有效管理，17.9%的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。

與LUPER研究類似，另一項(xiàng)名為2SMALL的研究探索了蘆比替定聯(lián)合阿替利珠單抗二線治療復(fù)發(fā)SCLC的效果，也取得了令人矚目的成果。該研究顯示，聯(lián)合治療方案的客觀緩解率高達(dá)66.67%，中位無進(jìn)展生存期為4.7個(gè)月，總生存期達(dá)14.5個(gè)月。這一結(jié)果已被寫入《CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南（2024版）》[2] ，為臨床實(shí)踐提供了重要依據(jù)。

蘆比替定是一種從海洋生物中提取的獨(dú)特藥物，它不僅能選擇性地抑制癌基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，還能抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而改變腫瘤微環(huán)境。這種雙重作用機(jī)制使蘆比替定成為近27年來首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性SCLC的新分子實(shí)體。

展望未來，蘆比替定聯(lián)合免疫治療在小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。目前，蘆比替定聯(lián)合阿替利珠單抗一線維持治療SCLC的III期臨床研究（IMforte）[3] 也已達(dá)到主要研究終點(diǎn)，顯著延長(zhǎng)了無進(jìn)展生存期和總生存期。這些研究結(jié)果將進(jìn)一步確定蘆比替定聯(lián)合免疫藥物在SCLC治療中的地位，為這一難治性腫瘤的患者帶來全新的治療希望。

參考文獻(xiàn)

[1] CALLES A, NAVARRO A, DOGER SPEVILLE URIBE B G, et al. Lurbinectedin plus pembrolizumab in relapsed small cell lung cancer (SCLC): The phase I/II LUPER study[J/OL]. Journal of Thoracic Oncology, 2025: S1556086425000644.

[2] 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì). 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (CSCO) 小細(xì)胞肺癌診療指南2024[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2024: 161.

[3] Jazz Pharmaceuticals. Jazz Pharmaceuticals Announces Statistically Significant Overall Survival and Progression-Free Survival Results for Zepzelca? (lurbinectedin) and Atezolizumab Combination in First-Line Maintenance Therapy for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer[EB/0L].(2024-10-15)[2024-11-08].https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/jazz-pharmaceuticals-announces-statistically-significant-overall