1,3-二甲基-2-咪唑烷酮（1,3-Dimethyl-2-Imidazolidinone，DMI），又名二甲基乙烯脲（Dimethylethyleneurea，DMEU），是一種強極性非質子溶劑。由于它具有出色的溶解能力、穩(wěn)定性和高品質，因此它在醫(yī)藥化工領域中的應用日漸得到廣泛的重視。尤其是近年來，它在GLP-1受體激動劑和Akt激酶抑制劑等新藥合成方面的應用屢見報道。

用于原料藥的合成

由于DMI具有很高介電常數(shù)和很強的溶劑化作用，可加速陰離子親核反應以及伴隨發(fā)生陽離子溶劑化的反應。同時DMI還具有熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，對許多有機和無機化合物都具有出色的溶解能力。因此，它在藥物合成涉及的許多的反應類型中，作為優(yōu)良的反應溶劑，發(fā)揮很重要的作用。

1.羥醛縮合反應

在抗炎劑亞芐基衍生物的合成中用作反應溶劑，使產(chǎn)物收率提高到84%。

圖片來源：參考文獻1

2.硝酸酯化反應

在合成抗骨關節(jié)炎藥萘普西諾的最后一步反應時，采用DMI作反應溶劑，可以使產(chǎn)物收率得到明顯提高。

圖片來源：參考文獻2

下表列出與采用其他溶劑時不同效果的比較：

數(shù)據(jù)來源：參考文獻

3.烷基化反應

（1）作為γ-丁內酯烷基化合物合成中的反應助劑，使產(chǎn)物收率達90%以上。

圖片來源：參考文獻3

（2）在合成藥物中間體取代乙炔類化合物的反應中，用作反應助劑，與其他有機溶劑相比，也有明顯的促進作用。

圖片來源：參考文獻4

上式中，

A：一個1至20個碳原子的飽和或不飽和脂肪烴殘基。

X：一個鹵素原子或芳基磺酰氧基。

M：一個堿金屬原子。

B：H、一個烴殘基或－C≡C－M。

下表列出與采用其他溶劑時不同效果的比較：

數(shù)據(jù)來源：參考文獻

4.甲硅烷基醚化反應

在合成醫(yī)藥中間體甲硅烷基醚類化合物時，用作反應溶劑。[5]

圖片來源：參考文獻5

與采用其他溶劑時不同效果的比較見下表：

數(shù)據(jù)來源：參考文獻

5.酰胺水解反應

在合成如下所示的一種GLP-1受體激動劑類的藥物時，其中間體由A到B的酰胺鍵酸性水解反應，在DMI的促進下進行，效果較好。[6]

圖片來源：參考文獻6

6.肼置換反應

文獻[7]則報道了在一項Akt激酶抑制劑的合成試驗中，以DMI為溶劑，成功地實現(xiàn)了公斤級的肼置換反應，在DMI的作用下，6-氯-3-苯基-1,5-萘啶-2(1H)-酮與濃度為35%的水合肼反應，得到2.585公斤純度為98.4 wt%的產(chǎn)品6-肼基-3-苯基-1,5-萘啶-2(1H)-酮，反應收率為84%。[7]

圖片來源：參考文獻7

7.多肽的環(huán)合反應

多有文獻報道DMI用于有生物活性、可作為潛在藥物開發(fā)的多肽或環(huán)肽的人工合成。有研究表明，DMI在如下潛在藥物的合成中，作為溶劑，取得了較好的效果。[8]如，

(S)-2-(2-羥基-N-甲基乙酰胺基)-3-苯基-N-((3R,6S,9S,123.15S,2iS,24S,27S)-6,15,21-三芐基-24-異丁基-3-(巰基甲基)-9,10,12,16,19,25-六甲基-2,5,8,11,14,17,20,23,26-九氧代-1,4,7,10,13,16,19,22,25-九氮雜三十烷-27-基)丙酰胺（化合物P-151）

1-((6R,12S,15S,18R)-15-[1H-吲哚-3-基)甲基)-6-氨基-18-(叔丁基二硫烷基)甲基)-12-(4-(二甲氨基)丁基)-2,2-二甲基-7,10,13,16-四氧代-3,4-二硫雜-8,11,14,17-四氮雜十九烷)吡咯烷-2-甲酸(S)-2-((S)-6-氨基-1-(S)-4-(芐基硫)-1-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-1,4-二氧代丁-2-烷基氨基)-1-氧代己-2-烷基氨基)-2-氧代乙酯（化合物SP605）

(S)-N-((3R,6S,9S,12R,16S,19S)-6-((1H-吲哚-3-yl)甲基)-16-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-9-(4-(二甲基氨基)丁基)-3,12-雙(巰甲基)-2,5,8,11,14,18-六氧代-1,4,7,10,13,17-六氮雜二十三烷-19-基)-1-(2-羥乙酰基)吡咯-2-甲酰胺（化合物SP617）

(S)-N-((3S,6S,9S,12S,155,18S,2IS,24S,27S)-3,12-芐基-1,24-二異丁基-6,9,10,13,15,19,21,22-八甲基-2,5,8,11,14,17,20,23,26-九氧代-1,4,7,10,13,16,19,22,25-九氮雜環(huán)三十一烷-27-基)-2-(2-羥基乙酰胺)-3-苯基丙酰胺(化合物SP664)

(2R)-2-氨基-3-(叔丁基二硫基)-N-(4-((5S,8S,11S,14S,17S,20S,23S,26S,29S,32S)-5,23,32-三芐基]-2-((叔丁基二硫基)甲基)-11,17-二異丁基-13,14,16,20,22,25,26,29-八甲基-3.6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧代-1-氧雜-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十氮雜環(huán)三十三烷-8-基丁基)丙酰胺（化合物SP665）等。

圖片來源：參考文獻8

用于透皮吸收制劑

（1）安定是一種鎮(zhèn)靜劑?用于治療焦慮癥和一般性失眠。以DMI 72g、已烷25g和安定3g配成藥劑，以小老鼠腹部皮膚作透皮測試，在8h內的透皮吸收量是391μg／cm2，大于僅以安定3g和甲基乳酸酯97g配得溶劑的透皮量。可見由DMI和極性物質的組合能夠促進藥物在皮膚中的傳輸吸收。由安定1％、乙醇74％和DMI 25％能配制成一種肌肉松弛劑。[9]

（2）尼索地平是一種鈣離子拮抗劑，用于治療腦血管疾病。以苯乙烯-異戊二烯聚合物28％、石蠟油17.5％、聚丁烯5％、石油樹脂32％和鈦白17.5％（按重量比）調配成涂敷劑底料。再在底料中加入尼索地平（活性藥物）10％、輔料1-癸基氮雜環(huán)壬-2-酮（1-decylazaclononan-2-one）5％以及DMI 10％，所得涂敷劑均勻涂在聚乙烯薄膜的表面，測試透皮性能，有較好的效果。[10]

（3）沒藥醇是一種鈣離子拮抗劑。以沒藥醇（純度87％）3％、DMI 7％以及鎳5％配入底料85％中，制得藥劑（按重量比）（底料是以丙烯酸和丙烯酸丁酯的共聚物溶入20％的丙酮而得）。該藥劑涂于聚乙烯薄膜上測試得較好的透皮效果。[11]

（4）鹽酸普萘洛爾主要用于治療心律不齊。以鹽酸普萘洛爾（活性藥物）1％、DMI74％、十二烷基煙堿25％（按重量比）配成藥劑，在玻璃試管中測試它的透皮吸收性能。與以鹽酸普萘洛爾1％和DMSO 99％配得藥劑相比，透皮量要高出12.9倍，與以鹽酸普萘洛爾1％和N-吡咯烷酮99％配得的藥劑相比，透皮量要高出2.3倍。[12]

（5）滅吐靈又名甲氧普胺、胃復安，是一種鎮(zhèn)吐藥。以滅吐靈1％、DMI 89％和十二烷基煙堿10％配得藥劑，測試藥物皮膚滲透量。與以藥品1％和DMSO 99％配得的藥劑相比，透皮量要高出15.8倍，與以藥品1％和N-吡咯烷酮99％配得的藥劑相比，透皮量要高出30倍。[13]

（6）DMI具備配制軟膏的溶劑所必須具備的多項條件，因此能用于配制各種藥物軟膏。如：立體異構或非立體異構各類治療眼病的消炎藥劑，心臟病藥物、抗菌劑、抗病毒劑、激素、鎮(zhèn)痛劑等等。在甾體激素軟膏調制中，以DMI 3g、乙二醇3g、異丙基肉豆蔻2g、白凡士林92g，混合，再加入甾體激素B，配制成治療軟膏。

圖片來源：參考文獻9

用甾體激素A和甾體激素B分別與幾種不同的有機物相容混，得到如下數(shù)據(jù):

數(shù)據(jù)來源：參考文獻

由此可知，與調制膏劑常用的其他有機溶劑相比，1,3-二甲基-2-咪唑烷酮對于甾體藥物表現(xiàn)出極為出色的溶解能力。

該項研究還通過對健康成年男子進行皮膚貼片測試，結果顯示，加入了1,3-二甲基-2-咪唑烷酮的軟膏基劑具有良好的皮膚親和性，無過敏反應，且在保濕性和穩(wěn)定性方面表現(xiàn)出色。[14]

（7）DMI能夠顯著地增強視黃醇和視黃酸酯對角化細胞的增殖和變異的作用效果。單獨的DMI對皮膚細胞并沒有產(chǎn)生作用，但當它與視黃醇或視黃酸酯相混合后，DMI分子與視黃醇或視黃酸酯分子之間產(chǎn)生協(xié)同相互作用，從而顯著地增強了對角化細胞的增殖和變異的作用效果。這種皮膚調節(jié)劑成分包括（a）一種視黃醇或視黃酸酯含量0.001％～10％，（b）DMI含量0.001％～10％，（c）a與b的含量比例可以從60∶1～1∶160均有較好效果。

如以下藥劑的配制：（按重量比）視黃醇0.5％，完全氫化的椰子油3.9％、DMI 0.2％、聚氧乙烯油脂5％、皂土油38％、七水合硫酸鎂0.3％、丁基化羥基甲苯0.01％，香料適量，加水至100％，即可配制成一種促進角化細胞增殖的藥劑。[15]

（8）環(huán)孢菌素是一種免疫抑制藥，它在生物體內的生物利用率很低，如果加入乳酸甘油脂AXOL、DMI等輔料后，能控制藥物的釋放，促進它在生物體內的傳輸吸收，提高它的生物利用率。DMI可以用于配制軟膠囊、口服制劑、栓劑、乳劑等。其配比如下表。[16]

數(shù)據(jù)來源：參考文獻

由以上這些例子可以說明，以DMI溶解藥物和以DMSO或N-吡咯烷酮作溶劑相比，藥物的透皮吸收量有較大的提高，如果在DMI中再加入少量極性物質（如十二烷基煙堿、乙醇等）則透皮性能更好。可以預計DMI在藥物透皮吸收劑中的應用將會不斷地得到擴展。

用于中間體的合成

DMI在各類有機中間體（尤其是醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體）的合成中有非常廣泛的應用。

1.作為溶劑用在苯醚的合成中，見于文獻報道的四種苯醚產(chǎn)物的合成收率都在90%以上。[17,18,19,20]

圖片來源：參考文獻17

圖片來源：參考文獻18

圖片來源：參考文獻19

圖片來源：參考文獻20

2.胺類化合物的合成。[21,22,23]

圖片來源：參考文獻21

圖片來源：參考文獻22

圖片來源：參考文獻23

3.氟苯類化合物的合成。[24,25]

圖片來源：參考文獻24，25

應用效果比較：

數(shù)據(jù)來源：參考文獻

圖片來源：參考文獻

應用效果比較：

數(shù)據(jù)來源：參考文獻

4.還原反應

DMI有極強的溶解能力，不僅能溶解有機化合物及樹脂材料，還能溶解金屬氫化物，因此以NaBH4還原劑時，DMI是一種優(yōu)良的溶劑。溶解在DMI中的NaBH4可用來還原睛、酰胺、羧酸和酯。[26]

圖片來源：參考文獻26

5.氧化反應

由于DMI在酸堿性條件下有很強生物穩(wěn)定性，且對堿有活化作用，因此在堿性條件下用空氣中的氧可以氧化含有活潑氫的芳香族化合物，而在堿性條件下和DMF和DMSO等都是不穩(wěn)定的。[27]

圖片來源：參考文獻27

6.柯爾貝-施密特反應

在含有DMI的混合溶劑中，酚類的堿金屬鹽在加壓下與CO2反應，可生成羥基苯甲酸，所得產(chǎn)物的收率比不用DMI時高很多。[28]

圖片來源：參考文獻28

7.自縮合反應。[29]

圖片來源：參考文獻29

8.二聚化反應。[30]

圖片來源：參考文獻30

9.加成反應。[31]

圖片來源：參考文獻31

10.烏爾曼反應

用DMI作反應溶劑，銅粉作催化劑，芳鹵與芳胺烏爾曼發(fā)生反應，生成聯(lián)苯胺，反應收率高達90%。[32]

圖片來源：參考文獻32

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• [32] 胡愛國，華東理工大學 碩士論文，1993,6

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