【寫在前面】：本期推薦的是由南京大學生命科學學院藥物生物技術國家重點實驗室、湖北中醫藥大學第一臨床學院、深圳理工大學食品與藥物學院等研究團隊合作近期發表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示金匱腎氣湯靶向PAD4抑制NETosis，改善銀屑病進展。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Jinkui Shenqi decoction targets PAD4 to restrain NETosis and ameliorates psoriasis progression

背景

銀屑病的潛在發病機制歸因于腎氣不足和血液循環受阻引起的血瘀。金匱腎氣湯JKSQD以溫補腎陽、活血化瘀而聞名。然而，關于其具體治療效果和銀屑病潛在機制的研究仍然很少。

目的

目的探討JKSQD治療銀屑病的療效及作用機制。

方法

最初，我們通過UPLC-Q-TOF-MS/MS鑒定了JKSQD的化合物，并構建了銀屑病樣小鼠，以探索JKSQD對銀屑病的影響。隨后，進行了蛋白質組測序，以鑒定參與JKSQD治療作用的關鍵蛋白質和途徑。檢測中性粒細胞胞外陷阱（NETs）和肽基精氨酸脫氨酶4（PAD4）相關指標，以驗證JKSQD的機制。最后，我們分析了代謝組學數據，以闡明在此過程中哪些代謝途徑或代謝物起作用。

結果

我們發現JKSQD有效地逆轉了小鼠銀屑病和相關炎癥的進展。蛋白質組學分析進一步闡明，JKSQD治療后，銀屑病樣小鼠中參與NETosis的PAD4顯著下調。一系列實驗進一步表明，JKSQD抑制NETs的形成和PAD4的表達。此外，代謝組學表明，JKSQD影響D-精氨酸和D-鳥氨酸代謝，為JKSQD治療銀屑病的機制提供了更深入的見解。

結論

本研究揭示，JKSQD可以通過靶向PAD4抑制NETs的形成來改善銀屑病的進展。

圖文摘要

【前言】

最近，研究表明中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）在銀屑病發病機制中起著至關重要的作用。NETs是中性粒細胞在受到刺激時釋放的網狀復合物，能夠捕獲和殺死入侵的病原體。然而，NETs的過度產生或清除受損會導致炎癥相關疾病。NET已被證明會破壞T細胞平衡，刺激角質形成細胞增殖和自身抗原的形成，從而引發銀屑病免疫反應。NETosis是中性粒細胞在受到刺激時釋放NETs的過程。肽基精氨酸脫氨酶4（PAD4）是一種鈣依賴性蛋白修飾酶，它將肽基精胺酸殘基轉化為肽基瓜氨酸殘基，在身體防御、炎癥損傷和腫瘤轉移中起著重要作用。NETs形成的關鍵步驟是PAD4催化組蛋白H3精氨酸的瓜氨酸化，形成瓜氨酸化組蛋白H3（CitH3），這導致組蛋白中精氨酸殘基的正電荷顯著損失，削弱了DNA和組蛋白之間的力，從而導致染色質分散。隨后，中性粒細胞中的嗜天顆粒將髓過氧化物酶（MPO）和中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）釋放到核分裂組蛋白中，將其與DNA分離，導致染色質進一步分散。最終，DNA被釋放。目前的研究主要集中在NETs和相關信號通路作為腫瘤、類風濕性關節炎、銀屑病和其他炎癥性疾病的治療靶點。然而，JKSQD治療銀屑病的具體療效和機制尚不清楚。

中醫界對銀屑病的治療逐漸達成共識，認為銀屑病與血熱、血燥、血瘀證有關。銀屑病的基本病理機制歸因于腎氣虛證和血液循環障礙。血管生成是銀屑病中觀察到的表型特征，許多中藥抑制了血管生成。金匱腎氣湯，源于《金匱要略》，能有效溫補腎陽，促進血液循環。其臨床應用已超越糖尿病和神經管缺陷，在治療銀屑病方面展現出廣闊的前景。

【結果部分】

1.JKSQD水提取物中UPLC-Q-TOF-MS/MS的總離子色譜圖（TIC）。

2.JKSQD逆轉銀屑病的進展。

3.JKSQD改善小鼠皮膚損傷，降低炎性細胞因子和趨化因子的表達。

4.蛋白質組學顯示，在接受JKSQD治療后，銀屑病樣小鼠中參與NETs的PAD4顯著下調。

5.JKSQD抑制PMA刺激的中性粒細胞NETs形成。

6.JKSQD治療后2小時內出現NETosis過程。

7.JKSQD抑制OE-PAD4 HL-60細胞株雙鏈DNA釋放。

8.JKSQD抑制銀屑病樣小鼠皮損中NETs的形成和PAD4的表達。

9.代謝組學表明，與銀屑病樣和正常小鼠皮膚相比，高劑量JKSQD影響D-精氨酸和D-鳥氨酸代謝

10.金匱腎氣湯靶向PAD4抑制NETosis，改善銀屑病進展。

【結論與討論】

根據基于中醫理論的銀屑病病理機制，我們選擇JKSQD通過多組學分析，包括蛋白質組學和代謝組學，以及在銀屑病樣小鼠和人類中性粒細胞中的實驗，探索其治療銀屑病的有效性和機制。所有結果表明，JKSQD抑制PAD4表達以抑制NETosis，從而改善銀屑病進展（圖10）。本研究旨在為銀屑病提供潛在的治療方法和靶點，并為中藥的新應用提供思路。

注：本文原創表明為原創編譯，非聲張版權，侵刪！

中醫藥基礎科研服務：

相關咨詢，加微信：1278317307。

【福利時刻】科研服務（點擊查看）：、、、、、。咨詢加微信：1278317307。