胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族（ENPP）是一類具有相同保守結構的胞外蛋白。迄今為止，已有７個家族成員被鑒定（ENPP1-7）：其中，ENPP1、ENPP3、ENPP4和ENPP5水解核苷酸，ENPP2、ENPP6和ENPP7通過催化結構域進化為磷酯酶。

在ENPP家族中，目前ENPP1和ENPP2是研究最為廣泛且相關藥物開發最多的成員，而針對ENPP3的研究則相對較少。

在ADC和TCE優質靶點逐漸匱乏的背景下，已有藥企開始探索ENPP3的潛力。

其中，強生便是重點關注ENPP3成藥潛力的MNC藥企之一。在該靶點上，強生率先布局了一款TCE雙抗JNJ-87890387，目前處于治療晚期實體瘤的臨床1期研究探索中。

在TCE之外，強生似乎還布局了一款ENPP3 ADC新藥。根據ApexOnco報道，AdventHealth（CRO）不久前披露了JNJ-89862175的臨床1期研究試驗信息，并將JNJ-89862175描述為一款ENPP3 ADC。

不過目前AdventHealth官網上的相關信息已刪除，強生也并未在ClinicalTrials網站上登記相關臨床研究。強生此舉，或許也是為了避免藥企扎堆涌入ENPP3賽道。

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新靶點：ENPP3

ENPP3是一種II型跨膜蛋白，其胞外結構域包括一個核酸酶樣結構域、一個催化結構域和一個生長調節素b樣結構域，在核苷酸循環、磷脂信號調控、細胞運動和細胞增殖等多種生理過程中發揮著多重作用。

ENPP3的結構和域結構示意圖

隨著研究的深入，ENPP3在腫瘤領域的潛力也逐漸引起了關注。在大多數正常組織中，ENPP3僅表現出頂端限制性表達，而在多種實體瘤，如腎細胞癌、肺腺癌，子宮內膜樣子宮癌，卵巢癌，結直腸癌和肝細胞癌中，ENPP3則呈現出表達水平升高且去極化的特征。

ENPP3的腫瘤特異性的空間分布特性，使其成為抗腫瘤大分子藥物，如ADC、TCE的目標靶點。在適應方面，尤其是腎細胞癌——透明細胞型（93%）、乳頭狀（78%），目前在研療法多數也是針對該適應癥。

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ADC、TCE潛力靶點

目前已有包括強生在內的多家藥企開始探索ENPP3的治療潛力，但相關藥物數量有限，且仍然處于早期階段，從modality來看，則是集中在ADC和TCE兩大當下最熱門的方向。

ENPP3 ADC

在ADC方向上，安斯泰來是最先進行探索的藥企，此前開發出了兩款ADC，分別是AGS-16C3F、AGS-16M8F。

AGS-16M8F在2012年完成了針對晚期RCC的臨床1期研究，目前已被安斯泰來放棄，AGS-16C3F主要針對轉移性RCC進行探索，但由于臨床2期研究失敗，安斯泰來在2019年終止該藥物的后續開發。

在安斯泰來之后，還未有ENPP3 ADC進入臨床階段，而最近有可能打破這一局面的便是強生，如開頭報道，JNJ-89862175不出意外就是一款ENPP3 ADC，即將進入臨床階段。

國內藥企對于新靶點ADC的布局，自然也不會錯過，先聲藥業也差異化布局了一款ENPP3 ADC新藥SIM0680，將在即將召開的2025 AACR上進行展示。

ENPP3 TCE

目前有兩款ENPP3 TCE處于臨床階段，分別是Xencor的XmAb819和強生的JNJ-87890387，兩款TCE目前均處于臨床1期。

強生的JNJ-87890387采用“1+1”結構，目前處于治療晚期實體瘤（包括腎細胞癌、子宮內膜樣卵巢癌、子宮內膜樣子宮癌、結直腸癌、肺腺癌）的1期臨床研究中，

Xencro的XmAb819采用“2+1”非對稱CD3雙抗結構，包含兩個靶向ENPP3的抗原結合臂和一個靶向CD3的結合臂，目前處于治療晚期透明細胞腎細胞癌的臨床1期研究中，預計在2025年下半年公布初步數據。

總的來看，目前ENPP3 ADC/TCE處于臨床階段的管線并不多，或許也是差異化布局的一個方向。期待靶向ENPP3的大分子藥物能為RCC患者帶來新的治療方法。