撰文 | 染色體

支配皮膚的感覺神經元能夠感知觸覺和溫度，具備結構、功能及分子層面的多樣性【1-2】，并可根據轉錄組特征劃分為多個亞型【3】。然而，這些不同類型的神經元如何協同工作以編碼復雜的外界刺激，使我們能夠迅速區分各種感覺并做出相應的情緒反應，仍是尚未解決的重要科學問題。同時，深入理解損傷或炎癥如何改變這些感覺輸入，從而誘發異常的疼痛反應，也具有重要意義。

近日，來自美國國家互補和綜合健康中心（NCCIH）的Alexander T . Chesler與國家牙科和顱面研究所（NIDCR）的Nicholas J. P. Ryba共同在Nature期刊發表題為A distributed coding logic for thermosensation and inflammatory pain（溫度感知和炎癥性疼痛的分布式編碼邏輯）的文章。研究發現，體感神經元以分離的方式編碼觸覺與溫度信息；炎癥則通過激活特定類型的傷害感受器，誘導熱敏感性增強和持續性疼痛反應。其中，TRPV1通道參與溫度感知過程，但并不影響傷害感受器的自發性活動；而炎癥引發的機械性異常疼痛主要源于傷害感受器的持續放電。該研究揭示了炎癥如何重塑周圍神經的編碼邏輯，進而驅動多種疼痛狀態的發生機制。

熱敏和機械敏感離子通道的發現，為理解物理刺激如何被轉化為感覺神經元的電活動提供了重要的機制基礎。然而，由于這些通道在多種神經元亞型中均有表達，且彼此之間存在功能重疊，給明確其在感覺編碼中的具體作用帶來了挑戰。為此，研究人員借助一種能夠將神經元功能與其轉錄組類別精準對應的平臺，系統研究了熱刺激和自然機械刺激在三叉神經系統中的編碼方式，并揭示了炎癥狀態下感覺檢測機制的變化如何驅動疼痛反應的發生。

C類傷害感受器的廣譜調諧與熱刺激感受機制

研究人員結合鈣成像和多基因原位雜交技術，系統揭示了三叉神經節中不同類型神經元對熱和機械刺激的響應特征。結果顯示，溫度和輕觸信號在細胞類型和轉錄組層面上呈現明顯的功能分離，而多種C類傷害感受器則對這兩種刺激均有反應，表現出廣譜調諧的特性。傳統觀點認為PEP神經元主要負責熱感受，但研究發現其僅占熱響應神經元的一小部分。實際上，更多對熱刺激敏感的神經元來自NP1、NP2A和NP2B等非典型熱感受亞群。進一步的功能研究表明，NP1和NP2B神經元不僅能響應強烈的機械刺激，也能識別有害的熱刺激，且該特性在DRG和三叉神經中高度一致，不支持其作為輕觸感受器的定位。此外，NP1神經元由于感受野較小且受刺激部位影響，可能表現出對熱或機械刺激的選擇性差異。整體來看，C類傷害感受器在熱與機械刺激的響應中具有特異而重疊的調諧模式，類似于人類視網膜中視錐細胞的多譜響應，有助于實現多模態感覺信號的精確編碼。相比之下，低閾值機械感受器主要參與機械刺激相關的疼痛識別，進一步提升了神經系統對不同刺激類型的分辨能力。

炎癥狀態下傷害感受器的異常激活與痛覺敏化機制

研究進一步揭示了在炎癥狀態下，傷害感受器（nociceptors）在外周的異常活動變化，以及這種變化如何與痛覺過敏（hyperalgesia）和觸覺痛（tactile allodynia）密切相關。研究人員通過注射炎癥介質PGE2發現，原本處于靜息狀態的傷害感受器會在無外界刺激的條件下發生自發性激活，并持續超過1小時。這種自發放電主要出現在Aδ-NOC、PEP、NP2A和NP3等神經元類型中，而低閾值機械感受器（LTMRs）并未表現出明顯變化。進一步實驗表明，PGE2顯著增強了C類傷害感受器對熱刺激的反應能力。這種熱敏化現象在TRPV1缺失小鼠中大幅減弱，表明TRPV1在炎癥引起的熱痛中發揮關鍵作用。相較之下，神經元的自發放電卻并不依賴于TRPV1，提示炎癥可能通過多條信號通路共同介導疼痛反應。在觸覺痛的形成方面，盡管LTMR對刷觸刺激的反應無明顯變化，炎癥誘導的傷害感受器自發活動卻改變了刷觸刺激時被激活的神經元群體。這種“非接觸依賴”的放電模式可能與LTMR的正常信號整合，干擾中樞對觸覺的編碼，從而將原本無害的觸覺信息轉化為痛覺感受。通過基因手段抑制傷害感受器的突觸傳遞，能夠阻斷觸覺痛的發生；而特異性激活NP3神經元則可單獨誘發觸覺痛，進一步驗證了傷害感受器在該過程中扮演的關鍵角色。最后，行為學實驗表明，即使在無外界刺激的情況下，傷害感受器的自發放電也足以引發典型的面部和足部痛覺行為，說明其在炎癥性持續性疼痛中具有核心驅動作用。

綜上所述，該研究揭示炎癥可通過激活特定類型的傷害感受神經元，引發自發放電和熱敏化，從而導致持續性疼痛和觸覺痛覺敏感反應。TRPV1通道在炎癥相關的熱刺激感知和疼痛反應中發揮關鍵作用。此外，不同類型的神經元對熱刺激和機械刺激表現出互補性的響應特征，體現出一種高效的感覺編碼邏輯，為多模態刺激的精準識別提供了機制基礎。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08875-6

制版人： 十一

參考文獻

[1] Abraira, V. E. & Ginty, D. D. The sensory neurons of touch.Neuron79, 618-639 (2013).

[2] Basbaum, A. I., Bautista, D. M., Scherrer, G. & Julius, D. Cellular and molecular mechanisms of pain.Cell139, 267-284 (2009).

[3] Sharma, N. et al. The emergence of transcriptional identity in somatosensory neurons. Nature 577, 392-398 (2020).

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