補體是人體免疫系統的一部分，參與先天免疫、獲得性免疫，還與組織再生、腫瘤生長等有關。它在人體正常生理活動中發揮重要作用，很多疾病發生也與補體異常相關1,2。在越來越受關注的補體抑制劑開發中，全身型重癥肌無力（gMG）是熱門方向之一。MG是由自身抗體介導的神經-肌肉接頭（NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。據施福東教授團隊基于中國三級醫院住院登記系統患者數據的研究顯示，MG 發病率約為0.68/10萬，屬神經系統罕見病范疇。針對這一適應癥，國內外已有多款補體抑制劑上市或者在臨床試驗階段，這些藥物在分子類別，給藥方式和藥代動力學方面都具有多樣性，呈現出開發的迭代。

隨著越來越多補體藥物進入中國，我們訪談了神經系統疾病專家，由gMG切入，解讀補體如何在罕見病領域帶來治療方式的迭代和疾病管理的改善。而從補體療法開發的新節點和新趨勢，也可以一窺補體療法向更多疾病拓展的潛力和可能性。

疾病相關補體級聯反應3

01 、gMG進入靶向治療時代

MG疾病具有異質性，存在多種不同類型的自身抗體，其中抗乙酰膽堿受體（AChR）自身抗體最常見，在全身型MG中占比85%-90%4,5。而在AChR抗體陽性gMG發病機制中，補體起到非常重要的作用。

據天津醫科大學總醫院神經內科主任醫師楊春生介紹，自身抗體與神經-肌肉接頭（NMJ）突觸后膜的AchR結合，形成抗原抗體復合物，激活補體級聯反應，形成膜攻擊復合物（MAC），破壞突觸后膜的形態，AChR數量減少，最終損害了神經肌肉間的信號傳遞和肌肉收縮，從而引起gMG相關的骨骼肌無力、易疲勞等癥狀。這個過程中，自身抗體介導的補體系統激活發揮著非常重要的作用，因此，補體抑制劑成為近年來gMG新藥研發的重要方向之一。

楊春生表示，根據《2020年中國重癥肌無力診療指南》，MG治療目標為“雙達標”，即MG干預后狀態的分級，達到微小狀態（MMS）或更好，且治療相關副作用（CTCAE）小于等于1級。也就是說，一方面患者經治療后沒有任何因肌無力引起的相關癥狀，只有專業的神經肌病醫生檢查可發現某些肌肉輕微無力，另一方面指該治療未引起副作用或癥狀輕微，不需要醫療干預。而傳統治療如糖皮質激素，長期應用副作用較多，可能造成向心性肥胖、高血壓、糖尿病、骨質疏松，嚴重的可能導致缺血性股骨頭壞死等，約有20%~30%患者，經過多重免疫抑制劑或者激素的治療，仍然會出現癥狀的明顯加重或者波動，需要應用丙球蛋白或者血漿置換治療。

他認為，隨著近些年單抗類藥物開始進入國內，很多重癥肌無力患者應用這些藥物帶來良好的癥狀控制，同時也減少對于激素或者傳統免疫抑制劑的依賴，起到既控制病情，同時又減少長期用藥副作用的問題。目前來講，臨床可能還是有一部分的患者面臨著一些治療難題。但是與以往相比，隨著多種單克隆抗體藥物在臨床應用，gMG患者雙達標的比例逐漸在提高。

而作為臨床醫生，楊春生對于補體藥物的未來發展也表示出更多的期許：“我們希望有更多的補體相關的藥物問世，補體參與的一些免疫病可選擇的藥物更多。除了種類的增多，希望藥物的劑型也有改變，現在主要以靜脈輸液制劑、短效為主，未來可能引入長效，從靜脈制劑變成皮下注射制劑，有一些新的劑型可以和血漿置換聯用。”

02 、補體藥適應癥與新靶點的雙向擴展

補體系統失衡與很多疾病的發病有重要的關聯，有研究顯示，由補體介導的疾病不少于100種，涵蓋眼部疾病、腫瘤、自身免疫疾病、神經退行性疾病、腎臟疾病和血液系統疾病等。臨床應用上的巨大潛力，讓補體藥物開發近年來越來越受業界關注。據不完全統計，20多款補體藥物在進行臨床開發。

實際上，補體機制發現可以追溯到20世紀初，但因為補體系統復雜，藥物開發難度大、門檻高。直到首個C5補體抑制劑才獲批上市，新藥開發領域獲得療效及安全性的驗證，補體藥物進入快速發展階段。

可以看出，補體是罕見病藥物開發的重要方向之一，而由罕見病適應癥切入，逐步到多適應癥的拓展是一條較為清晰的開發路線。從罕見病到常見病的適應癥拓展，以及更多靶點方向目前看來是補體藥物領域重要的趨勢。多元化的靶點產品既增強已有補體抑制劑對疾病的控制，也帶來適應癥拓展的可能。

近些年來，很多藥企以不同姿態切入罕見病藥物開發領域，跨國藥企阿斯利康即是非常具有代表性的參與者，阿斯利康對罕見病領域非常重視，以補體藥物作為其入局的重要方向，可以說是最早進入補體領域的探索者之一，投入高、布局廣。公司也很重視中國罕見病市場，積極推動相關藥物上市，以及研發、生態的本土化布局。跨國藥企在罕見病和補體領域深耕的姿態和布局或也將帶來更多突破的可能性。