北京時(shí)間2025年4月30日，國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature以“加速預(yù)覽（Accelerated Article Preview）”的形式在線發(fā)表了南京農(nóng)業(yè)大學(xué)張水軍團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜與多團(tuán)隊(duì)交叉合作的研究論文“A MERS-CoV-like mink coronavirus uses ACE2 as entry receptor”（https://www.nature.com/articles/s41586-025-09007-w）。近年來(lái)，非洲豬瘟病毒，藍(lán)舌病毒，水貂阿留申病毒等養(yǎng)殖動(dòng)物病毒給養(yǎng)殖業(yè)造成巨大危害和經(jīng)濟(jì)損失。同時(shí)，有些病毒也存在潛在公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)。如在海地不明原因急性發(fā)熱兒童血漿樣本中檢測(cè)到豬德?tīng)査跔畈《荆≒DCoV）；國(guó)內(nèi)多家機(jī)構(gòu)在廣東地區(qū)鑒定的蝙蝠源-豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒（SADS-CoV），可在人類肝臟細(xì)胞、腸道細(xì)胞以及呼吸道細(xì)胞中有效復(fù)制；江蘇農(nóng)科院近期首次在中國(guó)養(yǎng)殖山羊中發(fā)現(xiàn)新型山羊冠狀病毒（cpCoV），可體外感染人類結(jié)腸上皮細(xì)胞系和人類結(jié)腸癌細(xì)胞系，具有潛在的跨物種傳播風(fēng)險(xiǎn)。這些新發(fā)跨物種動(dòng)物CoV的不斷出現(xiàn)提示加強(qiáng)對(duì)養(yǎng)殖動(dòng)物新發(fā)疾病的監(jiān)測(cè)、防控和治療研究具有重要意義。

本研究基于前期在養(yǎng)殖動(dòng)物水貂中鑒定的新發(fā)呼吸道病毒（MRCoV），通過(guò)表面等離子體共振分析和假病毒感染等技術(shù)，首次解析了MRCoV結(jié)合受體的全新分子機(jī)制，該發(fā)現(xiàn)不僅為養(yǎng)殖動(dòng)物病毒受體互作理論提供了新的分子范式，也為防控病毒在養(yǎng)殖動(dòng)物中傳播流行提供關(guān)鍵理論基礎(chǔ)，并給相關(guān)抗病毒藥物設(shè)計(jì)提供潛在靶點(diǎn)。盡管MRCoV屬于Merbecovirus亞屬，但卻存在較大遺傳距離，不依賴該類病毒經(jīng)典的二肽基肽酶4（DPP4）受體感染細(xì)胞，而是利用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）作為功能性受體介導(dǎo)入侵。研究團(tuán)隊(duì)成功解析MRCoV受體結(jié)合域（RBD）與受體ACE2的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，高分辨率結(jié)構(gòu)分析顯示，MRCoV與其它已知利用ACE2的病毒相比，結(jié)合機(jī)制存在顯著差異。利用假病毒模擬進(jìn)入和活細(xì)胞蛋白結(jié)合實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定了ACE2和RBD上影響受體結(jié)合效率的重要位點(diǎn)，豐富了對(duì)該類病毒受體識(shí)別機(jī)制的理解（圖1）。

圖1.病毒的受體鑒定及分子基礎(chǔ)。

研究表明，可溶性RBD蛋白和ACE2蛋白均能有效抑制MRCoV假病毒感染，為相關(guān)重組蛋白疫苗抗原設(shè)計(jì)和雙功能域串聯(lián)藥物候選奠定基礎(chǔ)。此外，研究發(fā)現(xiàn)兩種靶向病毒的蛋白酶和聚合酶小分子抑制劑NHC（β-D-N4-hydroxycytidine）和PF-07321332（nirmatrelvir）能高效阻斷MRCoV感染（圖2），數(shù)據(jù)支持了兩種小分子抑制劑進(jìn)一步開(kāi)發(fā)臨床藥物的潛在價(jià)值。研究成果為發(fā)展MRCoV疫苗設(shè)計(jì)和抗病毒藥物開(kāi)發(fā)提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)，提示了對(duì)這一新發(fā)病原體進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)和深入研究的重要性。

圖2.抗病毒藥物研究策略及篩選。

該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年科學(xué)基金（32425053）等項(xiàng)目資助。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)為該重大成果第一通訊單位，是23年后該校再次以第一單位發(fā)表CNS主刊論文，也是南京農(nóng)業(yè)大學(xué)生物學(xué)部首次在Nature正刊發(fā)表論文和該校獸醫(yī)學(xué)科（軟科排名全球第一）的又一突破性重大成果。南京農(nóng)業(yè)大學(xué)鐘山青年研究員紀(jì)蔚偉博士（張水軍課題組）等為共同第一作者；南京農(nóng)業(yè)大學(xué)張水軍教授等為共同通訊作者。張水軍教授是知名病毒學(xué)家，國(guó)家級(jí)青年人才，于2009-2014年在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)攻讀博士學(xué)位（與中國(guó)科學(xué)院微生物研究所聯(lián)合培養(yǎng)，導(dǎo)師高福院士）。2019年作為南京農(nóng)業(yè)大學(xué)高層次引進(jìn)人才到生命科學(xué)學(xué)院任教授。在微生物感染與免疫領(lǐng)域以第一或通訊作者（含共一、共通訊）在《Nature》、《Cell》和《Nature Communications》等國(guó)際知名期刊發(fā)表多篇研究論文。課題組長(zhǎng)期招收碩/博士研究生與師資，歡迎勤奮踏實(shí)、性格堅(jiān)韌、敢于進(jìn)取、有理想的學(xué)生共同探索神秘的新發(fā)病毒科學(xué)世界。