珍稀動物保護日

珍愛動物 人人有責

珍稀動物保護日

珍愛動物 人人有責

微信號：135editor

新浪微博：@135編輯器

冬日微醺

微 信 號：135editor

新浪微博：@135編輯器

微信號：135editor

新浪微博：@135編輯器

睡眠障礙與圍術期神經認知障礙的研究進展

蘇佳雯 韓永正 郭向陽

北京大學第三醫院麻醉科

通信作者：郭向陽

Email: puthmzk@hsc.pku.edu.cn

基金項目：科技創新2030—重大項目（2021ZD0204300）

【摘要】圍術期神經認知障礙（PND）是手術患者常見的神經系統并發癥，可延長住院時間、增加并發癥和長期認知障礙的風險。睡眠在學習、記憶和認知功能方面發揮重要的作用，圍術期睡眠障礙可能會增加PND的發生風險。本綜述介紹了睡眠障礙與PND的相關研究、睡眠干預對PND的影響及潛在機制，為后續研究提供參考。

【關鍵詞】圍術期神經認知障礙；術后譫妄；睡眠障礙

圍術期神經認知障礙（perioperative neurocognitive disorder， PND）是圍術期最常見的神經系統并發癥之一，包括術前已經存在的認知功能障礙、術后譫妄（postoperative delirium， POD）、神經認知恢復延遲（delayed neurocognitive recovery，dNCR）和術后神經認知障礙等[1]。PND可延長患者住院時間、增加術后長期認知障礙的風險、延遲機體功能恢復、嚴重影響患者預后及轉歸，已成為臨床圍術期管理的重點問題。PND的發生發展是多種因素相互影響的結果 [2] ，其危險因素包括高齡、術前生理功能狀態不佳（認知障礙、衰弱 [3] 、營養狀態差等）、睡眠障礙 [2] 、合并多種內科疾病、手術創傷、缺乏圍術期精細化管理等 [4 ] ，其中，圍術期睡眠對PND的影響越來越受到關注。睡眠是人體最基本的生理活動之一，與生長發育、認知功能、記憶形成和鞏固關系密切，睡眠-覺醒周期依賴于內源性的晝夜節律與環境因素的相互作用。正常的睡眠結構主要包括兩個階段：非快速眼動睡眠（non-rapid eye movement sleep， NREM）和快速眼動睡眠（rapid eye movement sleep， REM），睡眠對維持中樞神經系統功能穩定具有重要作用。近年來，睡眠障礙的患病率逐年上升，在手術住院患者中，術前睡眠障礙的發病率可高達60%～86% [5] 。睡眠與認知功能關系密切，睡眠作為可干預的一種生理狀態，闡明睡眠障礙與PND之間的相互關系有利于加深對圍術期腦功能的認識。因此，本綜述探討了圍術期睡眠障礙與PND的潛在機制、相關性研究和睡眠干預對PND的影響，以期為PND的預防提供參考。

睡眠障礙介導PND的潛在機制

圍術期睡眠障礙與PND之間存在密切關聯，但二者之間相互影響的具體機制需要進一步探索。近年來，從生化分子、離體細胞和整體動物水平闡述了睡眠障礙介導PND的潛在機制。

神經炎癥神經炎癥和神經元損傷與多種神經退行性疾病有關，在PND的發生發展中發揮重要作用。中樞神經系統中的神經膠質細胞活化，釋放出大量的促炎因子和細胞毒性因子，進而導致神經炎癥級聯反應 [6] ，血腦屏障的破壞可能促進外周免疫細胞和促炎因子進入中樞神經系統，進一步加重神經炎癥和神經元損傷 [7] 。一項采用脛骨骨折小鼠模型的研究 [8] 表明，術前睡眠障礙使小鼠海馬區促炎因子白細胞介素-6（interleukin-6， IL-6）和白細胞介素-1β（IL-1β）水平升高，促進海馬小膠質細胞和星形膠質細胞的活化。圍術期睡眠碎片化也可導致腸道菌群失調，從而介導了促炎因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、IL-6、IL-1β等水平升高，加劇神經炎癥，誘發認知障礙 [9] 。睡眠不足會激活補體C3a和C5a，干擾海馬腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）通路和神經元生成，導致空間記憶障礙 [10] 。除了小膠質細胞和星形膠質細胞的間接調節途徑外，睡眠中斷還會直接影響神經元興奮性和突觸可塑性，急性睡眠剝奪會降低海馬神經元的樹突棘密度 [11] ，導致認知功能障礙，睡眠不足可誘導海馬神經元的異常自噬和凋亡。

氧化應激氧化應激反應是PND發生發展的重要機制之一。脛骨骨折手術的老年大鼠，存在顯著的氧化應激反應和線粒體功能障礙，促進Aβ沉積，伴隨術后認知功能下降。長時間睡眠剝奪后，大鼠腦內谷胱甘肽水平顯著降低，清除氧自由基的能力減弱，氧化應激反應增加 [12] 。睡眠不足下調海馬中抗氧化因子水平，并誘導NADPH氧化酶的表達水平升高，活性氧自由基產生增加，進而導致出現認知功能障礙 [13] 。

腦部類淋巴系統功能障礙腦部類淋巴系統是中樞神經系統蛋白質轉運和清除的重要途徑，代謝物質的清除有賴于腦脊液與組織間液的交換和星形膠質細胞表面的水通道蛋白4的表達 [14] 。類淋巴系統的轉運在NREM睡眠期間活躍，有利于代謝產物的清除 [15] 。在清醒狀態下，腦脊液中Aβ、tau蛋白和α-突觸核蛋白等與神經退行性變有關的蛋白水平顯著高于睡眠狀態，而睡眠不足會進一步抑制類淋巴系統的功能，增加上述蛋白的表達水平，從而導致神經認知功能障礙。

睡眠障礙與PND

睡眠障礙與術前認知功能障礙睡眠障礙與認知功能下降密切相關，但其因果關系尚不明確。一項針對自我報告的睡眠時間和認知功能的Meta分析表明，自我報告睡眠時間過短（＜5 h）和睡眠時間過長（＞9 h）導致認知功能損害的風險均明顯高于正常睡眠時間的人群，且對認知功能的多個維度（執行能力、語言記憶和工作記憶能力）存在明顯影響 [16-17] 。

除了睡眠時間外，睡眠質量也與認知功能關系密切。既往研究 [18-19] 采用匹茲堡睡眠質量指數評估主觀睡眠質量，睡眠質量較差的人群在工作記憶、注意力、處理速度、抑制功能等認知維度方面表現出功能下降，入睡潛伏期延長與長期記憶和視覺空間推理能力下降有關；活動記錄儀或其他睡眠監測設備可以客觀準確地評估睡眠質量，較低的睡眠效率、較長的睡眠潛伏期和較長的入睡后覺醒時間與認知功能下降有關。睡眠障礙在認知功能正常向輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）衰退軌跡改變中發揮重要作用，是預測早期認知功能下降的有效指標 [20] 。

睡眠障礙是癡呆癥發生發展的高危因素，會增加患MCI和阿爾茨海默病（Alzheimer's disease， AD）的發病風險。既往臨床研究 [21] 表明，睡眠障礙的患者可較早發生MCI和AD，但有效的治療干預措施可以推遲發病年齡，提示睡眠障礙與AD之間存在相互影響 [22] 。近年來，隨著深度學習技術的發展，基于睡眠障礙特征的認知功能障礙預測模型逐漸完善，睡眠碎片化及入睡后覺醒持續時間與執行功能和記憶力較差相關，與正常對照組比較，MCI組的睡眠碎片化與總睡眠時間增加，提示不同的睡眠障礙特征對認知功能障礙的預測價值存在差異 [23] 。而通過機器學習算法，可以將睡眠障礙特征與其他癥狀（如呼吸、心律等）整合分析，探索具有預測價值的指標，為認知功能損害的防治與研究提供了新思路。

睡眠障礙與PODPOD是一種圍術期急性腦功能障礙綜合征，術前和術后睡眠障礙與POD的發生有關。術前已存在的睡眠障礙包括居家睡眠障礙和住院后睡眠障礙。針對下肢關節置換手術的老年患者術前睡眠障礙與POD的研究表明，居家睡眠中斷的老年患者發生POD的風險明顯高于未發生睡眠中斷的患者，而住院后睡眠中斷會進一步增加POD的發生風險 [24] ，術前睡眠障礙患者發生POD的風險為無睡眠障礙患者的5倍。Leung等 [25] 研究了非心臟大手術的老年患者，以術前睡眠減少的時間占個人平均正常睡眠持續時間的百分比為觀察指標，在個體化水平上評估睡眠參數，結果表明，術前老年患者睡眠不足是POD的重要預測因素。多導睡眠監測（polysomnography， PSG）作為睡眠評估的金標準，近年來逐步應用于圍術期睡眠障礙的研究。Ibala等 [26] 對心肺轉流心臟手術的患者進行術前PSG檢測，POD患者術前N2期睡眠比例顯著高于非POD患者。Lin等 [27] 針對擇期心臟瓣膜手術患者進行研究，結果表明，POD患者在術前一晚的SWS和REM占比明顯降低。睡眠結構的改變與多種病理生理過程有關，可能參與POD的發生。

術后睡眠障礙也會影響POD的發生，術后睡眠障礙是60歲及以上患者發生POD的獨立預測因素。針對老年髖部骨折患者的前瞻性隊列研究 [28] 表明，全身麻醉和椎管內麻醉均可影響術后睡眠狀態，接受椎管內麻醉的患者術后睡眠狀態受影響較小，POD發病率較低。此外，晝夜節律紊亂在POD的發生中具有重大影響。晝夜節律受到多種因素的共同影響，包括環境因素、節律基因、激素等，主要由下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus， SCN）調控。全身麻醉藥物（如七氟醚、丙泊酚等）可通過激活SCN中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）受體影響生物節律，并對節律基因的表達產生影響，導致圍術期晝夜節律紊亂 [29] ，主要表現為激素分泌節律的改變。一項針對髖部骨折老年患者POD的研究[28]表明，接受全身麻醉的患者術后褪黑素分泌峰值濃度、平均水平與波動幅度低于接受椎管內麻醉的患者，而POD發病率相對較高，提示術后晝夜節律紊亂與POD發生有關；接受腹部大手術的患者術后血漿褪黑素濃度下降，且POD組患者褪黑素水平低于非POD組，提示術后褪黑素水平降低可能是POD的危險因素 [30] 。皮質醇異常分泌也反映了晝夜節律紊亂，研究 [31] 表明，非POD的患者皮質醇水平表現出明顯的生物節律，而POD患者皮質醇分泌則沒有節律性，提示圍術期皮質醇節律紊亂可能影響POD的發生。

睡眠障礙與POD的發生在多種手術類型和患者人群中表現出相關性，但目前的研究無法證明二者之間的因果關系，睡眠障礙與POD的發生相互影響，是否存在共同的神經病理學基礎有待探索。

睡眠障礙與dNCRdNCR是術后7～30 d內發生的神經認知功能紊亂，主要表現為術后的定向力、記憶力、注意力、思維能力等較術前有一定程度的下降 [1] 。一項針對擇期非心臟手術老年患者的前瞻性隊列研究 [32] 表明，術前睡眠障礙患者dNCR的發病率明顯高于非睡眠障礙的患者，調整混雜因素后結果表明，圍術期睡眠障礙是dNCR的獨立危險因素。但該研究納入樣本量較小，對睡眠狀況的評估以主觀報告為主，未來還需要大規模的隊列研究進一步探索。

睡眠干預對PND的影響

隨著PND研究的不斷深入，針對其危險因素進行管理，有利于降低PND發病率，改善患者預后，圍術期可通過非藥物與藥物改善睡眠。

非藥物干預非藥物干預是睡眠干預和PND管理的首選措施，包括保持安靜昏暗的環境，減少夜間醫療及護理活動的干擾，使用眼罩和耳塞等，可能有利于改善睡眠，降低POD發生風險。光照是調節晝夜節律與環境同步的關鍵因素，不同時段的光照會通過調節晝夜節律、自主神經系統和激素分泌等，影響睡眠-覺醒周期。光照療法是一種非藥物非侵入性的睡眠干預方法，通過在特定時間段給予一定強度的光照調節晝夜節律，以往常用于精神障礙患者的睡眠干預。近期一項針對睡眠干預的Meta分析 [33] 表明，在圍術期早晨應用亮光療法可以通過改善睡眠降低POD發生風險。

右美托咪定右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺受體激動藥，通過激活內源性睡眠通路發揮鎮靜作用，促進產生類似N2期睡眠的狀態。右美托咪定可通過提高睡眠效率、提高N2期睡眠占比和延長睡眠持續時間等，改善圍術期睡眠質量 [34] ，圍術期應用右美托咪定可使POD的發病率降低50% [33] 。此外，右美托咪定干預可改善患者的遠期神經認知狀態。一項納入了700例患者的隨機對照研究 [35] 表明，對于術后入住重癥監護病房的老年患者，接受低劑量右美托咪定輸注可以改善術后3年的認知功能和生活質量，但該研究未闡述患者睡眠狀況，低劑量右美托咪定改善長期認知功能是否源于改善睡眠狀態，未來仍需進一步研究。

褪黑素褪黑素是由大腦松果體分泌的一種神經內分泌激素，具有調節晝夜節律、鎮靜、抗焦慮、抗炎、抗氧化等作用。圍術期手術麻醉相關的傷害性刺激和炎癥反應等可導致褪黑素分泌紊亂，破壞生理性晝夜節律 [28] ，因此外源性補充褪黑素主要用于術前抗焦慮和術后睡眠障礙的治療。一項納入100例接受腹腔鏡手術患者的研究 [36] 表明，術前給予褪黑素治療，患者術后第1天和第2天的總睡眠時間延長，睡眠潛伏期縮短，表明外源性補充褪黑素可以有效改善術后睡眠質量。但也有部分研究 [37] 表明，外源性補充褪黑素無法改善睡眠質量，究其原因可能由于褪黑素的分泌存在晝夜節律，外源性補充褪黑素的時間節點選擇需考慮與其自身晝夜節律分泌相匹配。

褪黑素分泌和晝夜節律紊亂可能與PND有關。褪黑素預處理可以預防異氟醚麻醉誘導的認知功能障礙，對動物基因表達的檢測提示，褪黑素可以通過調節時鐘基因表達恢復正常晝夜節律，從而改善神經認知功能 [38] 。最近一項系統評價 [39] 結果表明，褪黑素治療可以降低手術患者POD的發病率，但其納入研究結果的一致性較差，褪黑素治療的具體方案和有效性還有待進一步探索。

小 結

隨著接受手術治療的患者逐漸增多，PND的防治已經成為圍術期管理的核心內容。睡眠障礙與PND相關研究逐年增多，睡眠在學習、記憶和認知功能方面發揮重要的作用，圍術期睡眠障礙可能會增加PND的發生風險，但兩者之間互相影響的復雜關系和潛在機制仍未明晰。未來研究可考慮以睡眠和晝夜節律為切入點，探索PND的有效干預措施。

參考文獻略。

DOI:10.12089/jca.2025.04.015