撰文 |Sure

肥胖已經(jīng)成為嚴(yán)重的全球公共健康問(wèn)題，傳統(tǒng)的減重方法（如生活方式干預(yù)、藥物治療等）效果有限，難以長(zhǎng)期維持【1】。值得注意的是，在體重減輕過(guò)程中存在代償性生理反應(yīng)，即能量消耗（Energy Expenditure, EE）隨體重下降而超比例降低，這種現(xiàn)象被稱為“代謝適應(yīng)”或“適應(yīng)性產(chǎn)熱”，嚴(yán)重限制了減重效果的持久性【2】。目前大多數(shù)藥物治療難以克服減重平臺(tái)期的問(wèn)題，體重在短期下降后易于反彈，無(wú)法實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的減重目標(biāo)，尤其是難以應(yīng)對(duì)代謝適應(yīng)帶來(lái)的能量消耗降低問(wèn)題【3】。替爾泊肽（Tirzepatide）作為同時(shí)激動(dòng)葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體的新型藥物，能夠有效提升能量消耗并降低食欲，具有比現(xiàn)有單靶點(diǎn)藥物更強(qiáng)的減重潛力，因此引起了研究人員的廣泛關(guān)注【4-6】。盡管現(xiàn)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)了Tirzepatide具有顯著的減重效應(yīng)，但其背后的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步深入探索。

近日，來(lái)自美國(guó)禮來(lái)公司的Tamer Coskun在Cell Metabolism上發(fā)表了臨床與轉(zhuǎn)化報(bào)告Tirzepatide did not impact metabolic adaptation in people with obesity, but increased fat oxidation。在本研究中，作者通過(guò)動(dòng)物模型和臨床研究分析了替爾泊肽的減肥機(jī)制，發(fā)現(xiàn)替爾泊肽具備極高的臨床減重潛力，尤其適用于食欲控制困難的肥胖患者。盡管未證實(shí)能直接降低人類(lèi)的代謝適應(yīng)強(qiáng)度，但其促進(jìn)脂肪利用與強(qiáng)效食欲抑制效應(yīng)仍是其巨大優(yōu)勢(shì)。

與單純激活GLP-1受體的藥物相比，替爾泊肽通過(guò)同時(shí)激活GIP和GLP-1受體，能產(chǎn)生更強(qiáng)的減重效果。在動(dòng)物研究中，發(fā)現(xiàn)替爾泊肽通過(guò)明顯提高EE并有效抑制能量攝入，達(dá)到顯著減重效果。本研究中，作者旨在探索替爾泊肽在減重過(guò)程中如何影響機(jī)體的代謝適應(yīng)、能量消耗、食欲和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)利用。作者將研究分為兩個(gè)部分，包括以飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠為模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和以肥胖成人為受試對(duì)象的臨床研究。

研究人員首先利用飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，分成替爾泊肽治療組、配對(duì)進(jìn)食組（PF組：食物攝入量與替爾泊肽組相同，但不給予藥物）以及給予安慰劑的對(duì)照組（Vehicle組）。研究發(fā)現(xiàn)，替爾泊肽治療組的體重減輕最多，明顯超過(guò)PF組和Vehicle組，其中脂肪組織的顯著減少是替爾泊肽治療組體重減輕的主要原因。更重要的是，替爾泊肽治療能有效緩解因熱量限制而產(chǎn)生的“代謝適應(yīng)”（即能量消耗超預(yù)期減少）的現(xiàn)象，尤其在治療初期（第一周）最為顯著。但隨著治療的進(jìn)行（第二周起），能量消耗差異逐漸消失，僅在小鼠活動(dòng)期有所體現(xiàn)。替爾泊肽治療顯著降低呼吸交換率（RER），表明脂肪氧化速率明顯升高，小鼠表現(xiàn)為明顯增加的脂肪利用，碳水化合物利用減少。替爾泊肽的減重效果并非完全來(lái)自減少進(jìn)食，而是通過(guò)提高脂肪利用效率和降低機(jī)體代謝適應(yīng)的強(qiáng)度，達(dá)到更好的減重效果。

隨后，通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的I期臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證動(dòng)物研究中的發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)包括55名肥胖成人，分成替爾泊肽組和安慰劑組，經(jīng)過(guò)18周干預(yù)，采用人體代謝測(cè)量艙（間接測(cè)熱量法）檢測(cè)能量消耗，測(cè)量受試者的食欲、進(jìn)食量、體組成變化等指標(biāo)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，替爾泊肽治療組減重效果明顯（平均-16.7 kg），遠(yuǎn)超安慰劑組（-8.3 kg），減重以脂肪減少為主，但替爾泊肽組瘦體重（非脂肪組織）損失也相對(duì)較多。經(jīng)調(diào)整脂肪和非脂肪組織的變化后，兩組的代謝適應(yīng)（EE降低幅度）并無(wú)顯著差異，與動(dòng)物研究不同，臨床研究并未證明替爾泊肽對(duì)人類(lèi)存在明顯降低代謝適應(yīng)的作用。但是，替爾泊肽治療明顯促進(jìn)脂肪氧化增加，碳水化合物和蛋白質(zhì)氧化減少，意味著脂肪供能比例提高。此外，替爾泊肽組明顯降低受試者的整體食欲，減少每日進(jìn)食量（尤其脂肪和碳水化合物攝入）；主觀食欲評(píng)分顯示，受試者長(zhǎng)期主觀饑餓感下降明顯。臨床結(jié)果表明替爾泊肽引起明顯的減重，主要原因似乎是通過(guò)顯著降低食欲與熱量攝入，并同時(shí)提高脂肪利用，而并非通過(guò)降低代謝適應(yīng)實(shí)現(xiàn)。

總的來(lái)說(shuō)，綜合動(dòng)物研究和臨床試驗(yàn)的結(jié)果，作者認(rèn)為替爾泊肽是一種強(qiáng)效的減肥藥物，其主要減重效應(yīng)來(lái)自顯著降低食欲和增加脂肪利用，而非通過(guò)顯著減少代謝適應(yīng)機(jī)制。但是，由于動(dòng)物與人類(lèi)試驗(yàn)的機(jī)制差異，也提示未來(lái)需謹(jǐn)慎解讀動(dòng)物研究結(jié)果在人類(lèi)減重治療中的意義。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.011

制版人： 十一

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