【導讀】非小細胞肺癌（NSCLC）仍是全球癌癥相關死亡的主要原因，其中約 20% 至 25% 的病例存在 KRAS 突變。

5月2日，上海交通大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“Anlotinib enhances the efficacy of KRAS-G12C inhibitors through c-Myc/ORC2 axis inhibition in non-small cell lung cancer”，本研究探討了將多靶點酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼與 KRAS-G12C 抑制劑聯合使用，以克服非小細胞肺癌（NSCLC）治療中出現的耐藥性挑戰的潛力。本研究結果表明，在體外和體內實驗中，安羅替尼均能提高對 KRAS-G12C 抑制劑的敏感性，無論是原發性耐藥還是獲得性耐藥的情況。從機制上講，聯合治療抑制了 c-Myc/ORC2 信號通路，導致細胞周期停滯和細胞凋亡。這些發現表明，安羅替尼與 KRAS-G12C 抑制劑的聯合使用為 KRAS-G12C 突變型非小細胞肺癌提供了一種有前景的新型治療策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07687-w

研究背景

01

非小細胞肺癌（NSCLC）仍是全球重大的健康負擔，在全球癌癥相關死亡中占相當大的比例。在非小細胞肺癌治療方面，最有前景的發展之一是靶向 KRAS 突變的治療，這種突變在 20% 至 25% 的病例中出現，長期以來一直被視為“不可成藥”，尤其是 KRAS-G12C 突變。KRAS-G12C 突變存在于約 14% 的肺腺癌中，使其成為精準醫療方法的關鍵靶點。KRAS-G12C 抑制劑（KRAS-G12Ci）在臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果，對先前接受過治療的 KRAS-G12C 突變型非小細胞肺癌患者有益處，盡管總體生存率仍未得到改善。

KRAS-G12C 抑制劑的療效受到原發性和獲得性耐藥機制的雙重限制。約 60% 的患者出現原發性耐藥，這可能是因為對 KRAS 信號通路的依賴性不足。獲得性耐藥通常涉及適應性非突變重編程以及補償性信號通路的反饋再激活。為應對這些挑戰，已提出聯合治療方案。在此背景下，安羅替尼已成為聯合治療的有前景候選藥物。

安羅替尼聯合 KRAS-G12C 抑制劑在體內耐藥模型中表現出強大的腫瘤抑制作用

02

為了驗證體外研究結果，研究人員使用 H23 和 H2122SR CDX 模型評估了聯合治療在體內的療效。雖然單藥索托拉西布療效有限，但聯合治療在兩個模型中均表現出強大的腫瘤生長抑制作用，且對體重沒有顯著影響。

安羅替尼聯合 KRAS-G12C 抑制劑在體內耐藥模型中表現出強大的腫瘤抑制作用

通過對腫瘤組織進行免疫組化分析發現，聯合治療顯著降低了 H23 和 H2122SR 異種移植瘤中 Ki-67（增殖標志物）、c-Myc 和 ORC2 的表達。

TMA 分析結果支持了這些發現，表明 ORC2 與 c-Myc 蛋白表達水平呈正相關。尤其是，在非小細胞肺癌患者中，c-Myc 和 ORC2 的高共表達與更差的生存結果相關。

這些體內實驗結果與體外實驗結果相互印證，證實了機制研究發現，并表明安羅替尼聯合 KRAS-G12Ci 能夠通過調節 c-Myc/ORC2 軸有效克服耐藥性，從而顯著抑制腫瘤。

研究意義

03

本研究為安羅替尼與 KRAS-G12C 抑制劑聯合應用于對 KRAS-G12C 單藥治療產生原發性或獲得性耐藥的非小細胞肺癌患者的臨床評估提供了強有力的依據。本研究為KRAS-G12C 抑制劑耐藥的分子基礎提供了新的見解，并提出了新的治療靶點。這種聯合策略有望改善 KRAS-G12C 突變型非小細胞肺癌患者的預后，有可能將精準醫療的益處擴展到更廣泛的患者群體。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07687-w

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