Naxos病是一種罕見的常染色體隱性心臟皮膚綜合征，特征包括心律失常性右心室心肌病（ARVC）、卷曲毛發（WH）和掌跖角化病（PPK）（圖1）。該病首次由Nikos Protonotarios等人在1986年描述，涉及來自希臘納克索斯島的9名患者和4個家庭。

在Naxos病中發現的連接性斑膠蛋白（JUP）變異突顯了細胞間連接蛋白在心肌病中的重要性。研究表明，細胞間連接基因變異可導致孤立的心臟疾病和綜合征形式的ARVC，并可能與擴張型心肌病（DCM）相關。此外，全球范圍內，從地中海到阿根廷和厄瓜多爾，發現了其他細胞間連接基因變異，包括JUP、角蛋白（DSP）和角黏蛋白2（DSC2），這些變異與類似的心臟-皮膚綜合征孤立病例相關。本文旨在總結Naxos病及相關綜合征的現有知識，倡導全球合作收集和研究病例。

圖1 Naxos病患者的總結特征（JUP2157del2）

注：A1.卷曲毛發。A2.掌部角化病。A3.腳底角化病。B.Naxos病家庭的家系圖。C.Naxos病成年患者的12導聯心電圖。D1.Naxos病患者心肌組織學顯示退化的心肌纖維（紅色）被纖維（藍色）和脂肪（白色）組織包圍；D2.尸檢樣本的整個心臟前視圖，顯示右心室擴張（2個箭頭）以及左心室（1個箭頭）擴張的部分；D3.在CMR上顯示的右心室自由壁出現“手風琴征”運動異常（箭頭）。CMR：心臟磁共振；ECG：心電圖；LV：左心室；RV：右心室。

發病機制

1.遺傳學

在9個Naxos病家庭的21例患者中，皮膚和毛發特征與心肌病并存，提供了明確的診斷標志，并提示該病為常染色體隱性遺傳。通過家系分析，確定了疾病位點在17q21，發現了隱性JUP c.2157del2變異。隨后在厄瓜多爾的6名患者中發現了隱性DSP 7901delG變異，該變異表明其表型為PPK和WH，類似于Naxos病，但心肌病表型更接近于DCM。其他相關的基因（JUP、DSP和DSC2）變異也可導致類似心臟皮膚疾病。

2.流行病學

在愛琴海島嶼的人群篩查顯示，Naxos病在某些地區的發病率約為1/1000。此外，還在阿根廷和加拿大報告了與WH、脫發或PPK相關的同源JUP變異，這些變異與致命的新生兒表皮松解癥、全禿和甲溝炎有關。隨后，在厄瓜多爾的家庭中發現了與DSP基因變異相關的類似病癥，稱為Carvajal綜合征。

3.病理學與疾病機制

（1）心臟病理-組織病理學

Naxos病患者表現出典型的心肌萎縮和纖維脂肪替代特征（圖1，D1和D3）。Carvajal綜合征是一種與Naxos病相關的心臟皮膚綜合征，臨床表現與Naxos病難以區分，其心臟表型類似于DCM，通常伴隨早期室性心律失常和心力衰竭。

（2）心臟和心外免疫組化

免疫組化分析顯示，Naxos病患者的心肌樣本分析顯示突變的JUP表達，但在心臟閏盤（IDs）上未能定位，且其免疫反應顯著降低。厄瓜多爾患者的尸檢顯示細胞間連接處的多個蛋白信號減弱，提示連接完整性受損。口腔上皮細胞中發現類似的蛋白標記表達變化，表明口腔黏膜免疫組化可能成為易于獲取的疾病生物標志物。

（3）細胞內途徑

JUP兼具細胞黏附和信號傳導功能，并與Wnt信號通路相關。脫黏附的擾動可能導致斑點蛋白的核積累和Wnt信號下調，從而促進脂肪生成。ARVC突變可導致蛋白激酶Cα的位移和Wnt抑制，進一步增強脂肪生成。GSK3β的抑制被認為能夠防止和逆轉ARVC表型，包括心律失常和心肌損傷。在轉基因斑馬魚和心臟特異性JUP2157del2變異鼠模型中，這些機制得到了驗證。其他脫黏附蛋白的異常建模也支持其在Ca2信號通路中的作用，這可能是所有ARVC形式的共同途徑。

（4）炎癥

在超過70%的ARVC心肌樣本中發現心肌浸潤，主要集中在纖維脂肪替代區，伴隨炎癥細胞的積聚，故Naxos病患者常表現出心肌炎樣癥狀。轉基因表達JUP2157del2變異的細胞釋放高水平的促炎介質，NFκB的抑制可減少炎癥因子的產生并防止關鍵蛋白的損傷。理解炎癥在ARVC進展中的作用，有助于改善診斷和治療策略。

4.新型治療方法

進行動物和細胞模型相關研究有助于揭示減緩Naxos病進展的關鍵分子，尤其是通過調節炎癥反應。當前，基因治療被認為是最有前景的治療方案，多個針對遺傳性心肌病的試驗正在進行。為了開發和增加Naxos病新治療方法的可及性，專門的資助計劃和行業合作至關重要。

患者管理路徑

圖2 中心圖片

1.診斷與臨床表現

Naxos病的早期皮膚特征顯著，包括濃密卷曲的眉毛和睫毛，以及在嬰兒期出現的掌跖角化癥（圖3）。在青少年及年輕成年患者中，約50%會經歷暈厥或室性心動過速，心電圖顯示左束支傳導阻滯模式。心律失常可能導致嚴重后果，包括心力衰竭和猝死，特別是在攜帶特定基因變異的患者中。

圖3 JUP 2157del2純合子兒童的早期表型

注：綿羊毛狀頭發[14個月時（1A），7歲時（1B）]。14個月時PPK（2A，3A**）可能伴隨外腳和腿部的濕疹性損傷，通常隨年齡增長而消退（3A*）。7歲時，PPK呈條紋狀（2B，3B）。1C.心臟表型常表現為心律失常。2C.在一次非心臟死亡后的尸檢中，發現右心室和左心室心肌中連接蛋白43和斑點蛋白的異常分布。3C.一名14歲男孩的晚期對比增強影像與一年前的影像（3C*）對比，顯示LV有心肌延遲強化（LGE）（箭頭）（3C**）。

2.心電圖異常

心電圖異常通常在Naxos病患者的結構變化之前出現，在兒童和青少年中表現最為明顯。超過90%的患者在癥狀出現時會顯示廣泛的心電圖異常，主要包括V1-V3導聯的T波倒置、epsilon波、QRS波群延長以及右束支傳導阻滯。

因此，靜息12導聯心電圖與24小時Holter監測對于診斷心臟皮膚表型至關重要，因為這些電生理異常往往是心肌病的早期跡象，并伴隨室性心律失常高發。

3.心臟疾病管理

（1）心律失常

在Naxos病及類似心臟皮膚綜合征中，抗心律失常藥物的使用通常參考ARVC的管理。藥物治療旨在控制癥狀和減少心律失常負擔，β受體阻滯劑為一線治療藥物，因其安全性高，常與氟卡尼聯合使用。胺碘酮作為二線治療藥物需謹慎使用，其療效因患者情況而異。

對于持續性室性心動過速或頻繁接受植入型心律轉復除顫器（ICD）干預的患者，建議考慮導管消融治療，包括三維電解剖圖引導的心外膜消融。此外，還Naxos病患者中觀察到心房顫動，需按照最新心肌病指南進行管理。

（2）心力衰竭

ARVC中心力衰竭的管理涉及LV和RV功能障礙的治療。對于成人LV功能障礙，治療應遵循國際指南，使用β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）以及血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑（ARNI）。

然而，在兒童中，SGLT2i的數據較少，且最新研究對血管緊張素受體/ARNI的優勢提出質疑。RV功能障礙的治療缺乏特定試驗，通常采用血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑、β受體阻滯劑和利尿劑。

（3）風險分層與管理

在管理Naxos病患者時，心臟驟停（SCD）風險的預測和分層至關重要，以識別需要植入ICD的患者。基因特異性風險研究表明，Naxos病患者的心律失常相關死亡率與傳統ARVC相似。ESC心肌病指南建議對于經歷心臟驟停或血流動力學不穩定的ARVC患者實施ICD植入，血流動力學情況可耐受的室性心動過速患者同樣應考慮植入。高風險特征和ARVC風險計算器可指導個體化ICD決策。

定期重新評估心律失常風險至關重要，識別特定皮膚特征后應進行年度心臟評估。需要開展縱向研究以確定最佳隨訪頻率，并建立心臟皮膚綜合征登記以改善患者護理。

（4）生活方式改善

在ARVC中，基因型與運動之間存在劑量依賴關系，更劇烈的運動會增加攜帶去黏附變體的疾病風險和不良預后。耐力運動與疾病早期發作、顯著結構異常、心室心律失常和心力衰竭風險增加相關。雖然沒有針對Naxos病的具體指南，但患者應避免競爭性運動和高強度鍛煉。

4.非心臟疾病管理

Naxos病中與綜合征相關的掌跖角化病管理側重于癥狀緩解，治療目標是軟化和光滑增厚的皮膚，改善功能和外觀，并減少不適。常用方法包括定期浸泡和輕柔去除鱗屑。局部角化劑如尿素、乳酸、水楊酸和丙二醇，在兒童中應謹慎使用。維甲酸類（如他扎羅汀、維A酸）僅用于嚴重病例，因其副作用而保留，提供短期緩解。

5.多學科團隊與心理社會支持

Naxos病的管理需要多學科團隊合作，確保準確診斷及持續護理。同時，臨床早期階段以及長期的綜合心理社會支持對于緩解Naxos病和類似遺傳心臟皮膚綜合征所帶來的心理和情緒不安是至關重要的。

6.人工智能的應用

人工智能（AI）正在通過增強篩查、簡化轉診和支持精確診斷與個性化管理，改變心臟疾病的管理，從而改善患者護理。成功實施AI需要強大的數據集和臨床專家、生物醫學工程師與AI專家之間的協作，以推動患者護理的進步。

結論

Naxos病及相關心臟皮膚綜合征的管理需要綜合考慮臨床表現、心電圖監測、心臟疾病管理、生活方式調整和多學科支持，以確保患者的整體健康和生活質量。

醫脈通編譯自：Protonotarios A, et al. Naxos Disease and Related Cardio-Cutaneous Syndromes. JACC Adv. 2025 Jan 10;4(2):101547. doi: 10.1016/j.jacadv.2024.101547.

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