作者：seacat

B7-H3是近年熱門的新興靶點，有多種類型藥物投入臨床。目前實體瘤領(lǐng)域進展最快的是B7-H3 ADC，其中宜聯(lián)生物自主研發(fā)的YL-201已納入中國突破性療法和美國孤兒藥，適應(yīng)癥為初始鉑類治療失敗的復(fù)發(fā)性小細胞肺癌。

去年年底已在中國開展小細胞肺癌和鼻咽癌的III期臨床研究。今年3月，《Nature Medicine》發(fā)表了YL-201的I期臨床試驗數(shù)據(jù)，其中經(jīng)治的小細胞肺癌患者接受YL-201治療的客觀緩解率達65.3%，中位無進展生存期達6.3個月。經(jīng)治鼻咽癌患者接受YL-201的客觀緩解率達50%，中位無進展生存期7.8個月。此外在罕見的肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）患者中，YL-201的客觀緩解率達54.2%，中位無進展生存期達8個月。

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B7-H3具有免疫調(diào)節(jié)屬性的新靶點

B7-H3是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員，即B7-H3可提供刺激信號來增強和維持T細胞免疫應(yīng)答，也可產(chǎn)生抑制信號來限制和減弱T細胞免疫反應(yīng)，對抗腫瘤免疫既有刺激作用也有抑制作用，不過臨床上B7-H3更多表現(xiàn)出免疫抑制作用。

B7-H3在多種實體瘤中過度表達，并與疾病進展和預(yù)后極差有關(guān)。在肺癌中，B7-H3表達也增加，其過表達與較短的總生存期有關(guān)。另一項研究表明，在小細胞肺癌中，免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄分子4(immunoglobulin-like transcript 4，ILT4)通過PI3K/AKT/mTOR信號通路促進B7-H3的表達，進而導(dǎo)致腫瘤浸潤淋巴細胞的數(shù)量削減，最終致使患者總生存期降低

由于B7-H3在腫瘤中廣泛表達，因此也成為非常熱門的新藥靶點，方向涉及單雙抗、ADC、CAR－T細胞療法、免疫放射療法等。其中B7-H3抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是一類將B7-H3特異性抗體與細胞毒素（載荷）連接起來的新型抗癌藥物，能夠?qū)⒓毎舅鼐珳?zhǔn)輸送至腫瘤細胞，提高療效并減少對正常細胞的損害。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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YL-201能在腫瘤細胞外釋放載荷

根據(jù)宜聯(lián)官網(wǎng)資料，YL-201的載荷是新結(jié)構(gòu)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，半衰期短，毒性不易蓄積，此外更關(guān)鍵的YL-201采用宜聯(lián)自主開發(fā)的三肽連接子TMALIN。

TMALIN具有獨特的酶切特性，具有在腫瘤微環(huán)境中胞外裂解的能力，無論抗體是否可被腫瘤細胞內(nèi)吞均可釋放載荷，這大大拓寬了抗體的選擇范圍；此外，特別的毒素-連接子設(shè)計使ADC能夠在腫瘤微環(huán)境富集，增加腫瘤中有效載荷的比例和血藥濃度；同時，酶切特性和腫瘤富集特性使有效載荷在腫瘤組織中大大富集，產(chǎn)生較強的旁觀者效應(yīng)，在抗原表達低甚至無抗原表達的腫瘤中產(chǎn)生良好的抗腫瘤作用（對無靶點腫瘤細胞也有作用）。

雖然TMALIN具有胞外裂解的特性，但也具有極高的全身循環(huán)穩(wěn)定性，可減少有效載荷在非靶組織中的脫落所引起的“脫靶”毒性，就是說在腫瘤外很少釋放載荷。

那么YL-201實際的療效和安全性如何呢？還要看臨床試驗數(shù)據(jù)。

圖一 YL-201結(jié)構(gòu)

圖二 TMALIN平臺特點

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YL-201多瘤種有效，小細胞肺癌、鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤樣癌療效顯著

YL-201的I期研究在多瘤種多線治療失敗后的實體瘤患者中進行了試驗，共納入312 例患者，覆蓋了廣泛期小細胞肺癌（79例）、鼻咽癌（75例）、野生型非小細胞肺癌（腺癌29例、鱗癌14例和淋巴上皮瘤樣癌25例）以及食管鱗癌37例。60%的患者此前已接受過至少2線的治療。此外還有其他類型實體瘤，包括還有 53 名患有其他腫瘤的患者，包括頭頸癌 (20例)、胰腺癌 (10例)、EGFR突變的非小細胞肺癌(9例)、肉瘤 (5例)、前列腺癌 (2例)、結(jié)直腸癌 (2例)、乳腺癌 (1例)、宮頸癌 (1例)、食管腺癌 (1例)、未知亞型非小細胞肺癌( 1例) 和胸腺癌 (1例)。

在療效可評估的287例可評估療效的患者中，客觀緩解率（ORR）為40.8%（95% CI：35.0～46.7），疾病控制率（DCR）為83.6%（95% CI：78.8～87.7）。中位無進展生存期（mPFS）為5.9個月（95% CI：5.5～7.5），中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為6.3個月（95% CI：4.7～6.7）。中位總生存期（OS）尚未成熟。具體瘤種療效如下：

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廣泛期小細胞肺癌：

入組的小細胞肺癌患者既往全部接受過含鉑雙藥化療，95%的患者既往接受過抗PD-1/PD-L1免疫治療。72例患者的ORR達到65.3%，得到確認(rèn)的ORR為63.9%。mPFS達到6.3個月，mDOR達到了5.7個月。同時，對于腦轉(zhuǎn)移的廣泛期小細胞肺癌患者，YL201也取得了令人鼓舞的療效，ORR達到52%，mPFS為5.3個月。YL-201的ORR優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)二線治療（如蘆比替定、塔拉妥單抗和拓?fù)涮婵担壳皹?biāo)準(zhǔn)二線治療藥物的 ORR 通常在 21.9% 至 40% 之間。

值得注意的是研究入組了5 例接受過拓?fù)洚悩?gòu)酶 1 抑制劑（拓?fù)涮婵祷蛞亮⑻婵担┲委煹男〖毎伟┗颊撸瑑H 1 例患者有反應(yīng)（ORR，20%）。拓?fù)涮婵祷蛞亮⑻婵凳切〖毎伟┓伟┒€治療常用化療藥，與YL-201的載荷同為拓?fù)洚悩?gòu)酶 1 抑制劑，存在交叉耐藥。

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鼻咽癌：

該研究納入的75例鼻咽癌病人全部接受過含鉑雙藥化療和抗PD-L1免疫治療，84.3%（59/70）的患者接受過兩線或兩線以上的全身治療。YL-201治療鼻咽癌的ORR達到50%，得到確認(rèn)的ORR為48.6%，遠高于經(jīng)治鼻咽癌患者通常的23.5% 至 36.7%的ORR。YL-201的mPFS為7.8個月，mDOR為8.4個月。

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肺淋巴上皮瘤樣癌：

一種較為罕見的非小細胞肺癌亞型，該類型的肺癌與EB病毒感染相關(guān)，常見于鼻咽癌流行區(qū)，如華南地區(qū)，目前缺乏針對性療法。24例肺淋巴上皮瘤樣癌的患者對YL-201的治療響應(yīng)率也非常高，ORR達到54.2%，mPFS達到8.1個月，mDOR為6.7個月。鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤樣癌上的高響應(yīng)率提示YL-201對EB病毒感染相關(guān)的腫瘤具有廣泛的療效。

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其他野生型非小細胞肺癌：

28 例肺腺癌患者的ORR為28.6%，mPFS為4.2個月，mDOR為13.6個月。12例肺鱗癌患者的ORR為8.3%，mPFS為4.1個月，mDOR為2.6個月。

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食管鱗癌：

36例患者的ORR為22.2%，mPFS為4.8個月。

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其他實體瘤：

45例患者的ORR為15.6%，mPFS為4.4個月。

值得注意的是B7H3的表達高低和YL-201治療的緩解率沒有顯著相關(guān)性。

圖三 全體患者、廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）、鼻咽癌（NPC）、肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）接受YL-201治療后的腫瘤變化瀑布圖以及治療持續(xù)時間

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YL-201常見血液學(xué)不良事件，

間質(zhì)性肺病風(fēng)險較低

YL-201治療相關(guān)的最常見的血液學(xué)不良事件是白細胞減少癥 (66.3%)、貧血 (64.7%) 和中性粒細胞減少癥 (61.5%)。最常見的非血液學(xué)治療相關(guān)不良事件（TRAE） 包括厭食癥 (35.6%)、惡心 (26.3%) 和低白蛋白血癥 (22.8%)。54.5% 的患者出現(xiàn) 3 級或更高級別的 TRAE，其中最常見的是中性粒細胞減少癥 (31.7%)。

29.2% 的患者報告了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE），其中 5.4%（n=17）的患者終止治療，17.0% 的患者減少劑量。35 例（11.2%）患者出現(xiàn)白細胞減少的 SAE；從第一次用藥到首次出現(xiàn) SAE 的中位時間為 11.0 天；從首次SAE發(fā)生到恢復(fù)的中位時間為 7.5 天。

8 例死亡（2.6%）被認(rèn)為與 YL-201 有關(guān)。僅 1.3% 的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病（ILD）。導(dǎo)致治療暫停的 TRAE 發(fā)生率為 36.2%，主要由于血液學(xué)不良事件。治療相關(guān)輸液反應(yīng)發(fā)生率為 0.3%。截至數(shù)據(jù)截止，共有 111 例患者 (35.6%) 仍在接受治療。17 例患者 (5.4%) 因不良事件而終止治療，17.0% 的患者需要減少劑量。劑量減少大部分是由于血液學(xué)毒性，可通過支持治療進行控制。

總的來說，YL-201毒性主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，發(fā)生率低于常規(guī)的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑如伊立替康、拓?fù)涮婵担c新型化療藥蘆比替定相近。

圖四 治療相關(guān)不良事件匯總

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聯(lián)合治療試驗

YL-201的I期研究數(shù)據(jù)顯示，其對于經(jīng)治的廣泛期小細胞肺癌和鼻咽癌有不錯的療效，毒性比較可控，主要是血液學(xué)毒性，臨床上對其護理經(jīng)驗相對充足。目前YL-201除了單藥推進到III期研究階段，還開展了聯(lián)合治療研究，分別是聯(lián)合塔拉妥單抗治療小細胞肺癌，聯(lián)合度伐利尤單抗治療實體瘤，這些聯(lián)合的藥物都屬于免疫治療藥物，能否和YL-201協(xié)調(diào)進一步提高免疫治療的效果，以及安全性如何，拭目以待。

參考文獻

1、李苗1, 封祖希2, 李莉娟2,*, 張連生2,* B7-H3在惡性腫瘤中的作用

https://doi.org/10.13488/j.smhx.20240434

2、https://cn.medilinkthera.com/technology#ny-nav

3、Ma, Y., Yang, Y., Huang, Y. et al. A B7H3-targeting antibody–drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03600-2