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GLP-1又有新發(fā)現(xiàn)？！

撰文：Albert

自胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑問世以來，持續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)其具有多種作用機(jī)制，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于糖尿病的治療中。然而，新近一項(xiàng)研究（由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院雷光華/曾超/魏捷教授團(tuán)隊(duì)和上海藥物研究所謝岑研究員團(tuán)隊(duì)合作完成，已發(fā)表于醫(yī)學(xué)頂刊

Science

圖1：腸道微生物群-GUDCA-腸道FXR-GLP-1-關(guān)節(jié)通路為骨關(guān)節(jié)炎提供了一種潛在的治療方法。

骨關(guān)節(jié)炎：一個(gè)亟待解決的全球健康問題

骨關(guān)節(jié)炎是全球最常見的關(guān)節(jié)疾病，目前尚無能夠改變疾病進(jìn)程的藥物。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎主要與機(jī)械過載有關(guān)，然而近年來越來越多的證據(jù)表明腸道微生物失調(diào)與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)。

此次研究通過對(duì)兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的靶向代謝組學(xué)分析和宏基因組測序分析，發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎患者血漿中甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）水平顯著降低，且這種降低與骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度指標(biāo)相關(guān)。這為理解骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角，同時(shí)也指向了潛在的治療靶點(diǎn)。

圖2：骨關(guān)節(jié)炎患者膽汁酸代謝譜分析。（A）靶向代謝組學(xué)篩查的工作流程。（B）骨關(guān)節(jié)炎患者和對(duì)照組的膽汁酸組成。（C）不同膽汁酸類別的總和和比率與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系。（D）個(gè)體膽汁酸水平與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)。（E）膽汁酸指標(biāo)與骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度指標(biāo)的關(guān)聯(lián)。

腸道FXR信號(hào)：連接腸道與關(guān)節(jié)的關(guān)鍵樞紐

與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)GUDCA作為一種法尼醇X受體（FXR，膽汁酸的重要受體，在代謝性疾病中扮演關(guān)鍵角色）拮抗劑，能夠緩解骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。在骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，口服GUDCA可減輕軟骨退化，增加軟骨合成標(biāo)志物ACAN的表達(dá)，并降低分解酶ADAMTS5的表達(dá)。

圖3：GUDCA通過拮抗腸道FXR信號(hào)減輕骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。（A）時(shí)間軸示意圖。（B-G）代表性的番紅O/快速綠染色切片圖像、軟骨退化嚴(yán)重程度分析、ACAN和ADAMTS5免疫組化染色圖像及定量結(jié)果、骨贅形成的三維μCT圖像及定量分析。（H）不同處理下回腸中的膽汁酸譜。（I-J）GUDCA對(duì)TGR5和FXR的作用評(píng)估。（K-L）腸道類器官培養(yǎng)及其中Fxr和Fgf15的表達(dá)。（M）骨關(guān)節(jié)炎患者和對(duì)照組的血漿FGF19水平。（N-R）腸道特異性Fxr敲除對(duì)GUDCA治療效果的影響。

通過小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)腸道特異性FXR敲除能夠顯著減輕骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展，而GUDCA在這些敲除小鼠中失去了治療效果，表明GUDCA通過抑制腸道FXR發(fā)揮作用。這些發(fā)現(xiàn)明確了腸道FXR信號(hào)作為連接腸道與關(guān)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。

GLP-1：連接腸道與關(guān)節(jié)的關(guān)鍵信使

此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸道特異性FXR敲除顯著提高了血清GLP-1水平，而GUDCA處理也增加了腸道中GLP-1陽性細(xì)胞的數(shù)量。這表明：腸道FXR抑制能夠通過增加腸道中產(chǎn)生GLP-1的L細(xì)胞數(shù)量來改善骨關(guān)節(jié)炎。

圖4：腸道Fxr敲除通過增加GLP-1表達(dá)內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量和促進(jìn)GLP-1分泌減輕骨關(guān)節(jié)炎。（A）敲除小鼠和對(duì)照小鼠血清GLP-1水平。（B-C）腸道隱窩中GLP-1陽性細(xì)胞的免疫熒光染色。（D-F）GW4064處理對(duì)腸道干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)和L細(xì)胞數(shù)量的影響。（G-H）敲除小鼠腸道切片中Olfm4和Ki67的免疫熒光染色。（I-L）腸道干細(xì)胞特異性Fxr敲除對(duì)干細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)、血清GLP-1水平和L細(xì)胞數(shù)量的影響。（M）骨關(guān)節(jié)炎患者和對(duì)照組的血漿GLP-1水平。（N-P）關(guān)節(jié)內(nèi)注射GLP-1R拮抗劑對(duì)GUDCA治療效果的影響。（Q-S）關(guān)節(jié)內(nèi)注射利拉魯肽對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的影響。

機(jī)制研究表明，F(xiàn)XR在腸道干細(xì)胞中的作用對(duì)維持腸道穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)L細(xì)胞數(shù)量至關(guān)重要。FXR激活會(huì)負(fù)面影響腸道干細(xì)胞的增殖能力，而FXR抑制則促進(jìn)腸道干細(xì)胞增殖，進(jìn)而增加L細(xì)胞數(shù)量和GLP-1分泌。這種腸道來源的GLP-1可以進(jìn)入關(guān)節(jié)，在那里激活GLP-1受體，從而緩解骨關(guān)節(jié)炎。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，關(guān)節(jié)內(nèi)注射GLP-1受體拮抗劑可以消除GUDCA或腸道FXR敲除對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的保護(hù)作用，而關(guān)節(jié)內(nèi)注射GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽則可以減輕軟骨退化。這些結(jié)果有力地支持了GLP-1是連接腸道與關(guān)節(jié)的關(guān)鍵信使的觀點(diǎn)。

此外，C. bolteae或UDCA也可以通過驅(qū)動(dòng)GLP-1介導(dǎo)的腸-關(guān)節(jié)軸緩解骨關(guān)節(jié)炎。研究發(fā)現(xiàn)C. bolteae可增加UDCA水平，抑制腸道FXR信號(hào)，促進(jìn)GLP-1分泌，從而減輕骨關(guān)節(jié)炎癥狀。而作為FDA已批準(zhǔn)的藥物，UDCA通過相同機(jī)制在小鼠和人類研究中均顯示出骨關(guān)節(jié)炎治療潛力，其臨床數(shù)據(jù)顯示使用者關(guān)節(jié)置換風(fēng)險(xiǎn)降低54%，為GLP-1介導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎治療提供了新的藥物選擇。

GLP-1受體激動(dòng)劑：

從糖尿病到骨關(guān)節(jié)炎的治療拓展

研究團(tuán)隊(duì)通過多項(xiàng)研究證實(shí)了GLP-1在骨關(guān)節(jié)炎治療中的潛力。他們分析了3816名同時(shí)患有膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎和糖尿病的患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑新用戶與非用戶相比，膝關(guān)節(jié)置換風(fēng)險(xiǎn)降低27%。這一發(fā)現(xiàn)與近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果相吻合，該試驗(yàn)顯示每周使用司美格魯肽可顯著減輕肥胖和膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者的膝關(guān)節(jié)疼痛[2]。

機(jī)制研究揭示，GLP-1是連接腸道與關(guān)節(jié)的關(guān)鍵信使。腸道特異性FXR敲除顯著提高了血清GLP-1水平，而GUDCA處理增加了腸道中GLP-1陽性細(xì)胞的數(shù)量。研究人員通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，GLP-1受體拮抗劑可消除GUDCA或腸道FXR敲除對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的保護(hù)作用，而注射GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽則可減輕軟骨退化。

對(duì)內(nèi)分泌科醫(yī)生而言，這些發(fā)現(xiàn)具有多重意義：首先，擴(kuò)展了GLP-1生理作用從代謝調(diào)節(jié)到關(guān)節(jié)保護(hù)的認(rèn)識(shí)；其次，為已廣泛應(yīng)用于臨床的GLP-1受體激動(dòng)劑提供了新的治療適應(yīng)癥；第三，促進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)療在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用，例如同時(shí)患有糖尿病和骨關(guān)節(jié)炎的患者可通過GLP-1受體激動(dòng)劑實(shí)現(xiàn)一藥雙效。

參考文獻(xiàn)：

[1]Yang Y, Hao C, Jiao T, et al. Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling. Science. 2025;388:eadt0548. doi:10.1126/science.adt0548

[2]Bliddal H, Henriksen M, Berenbaum F, et al. Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. N Engl J Med. 2024;391(17):1573-1583. doi:10.1056/NEJMoa2403664

責(zé)任編輯丨小林

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