高昂的研發(fā)成本、復(fù)雜的生產(chǎn)工藝、潛在的安全性問題以及較難提高的市場接受度……AAV基因療法身上壓著的，遠(yuǎn)不止三座大山。

基因療法正在迎來最強(qiáng)的“冰火兩重天”。

火的一端是，這種具有“一次性治愈”的療效而被譽(yù)為天花板是“神藥”，依然吸引著無數(shù)制藥企業(yè)及資本的蜂擁而入。

冰的一端是，包括強(qiáng)生、福泰、羅氏、輝瑞、武田、渤健在內(nèi)，這兩年在基于腺相關(guān)病毒載體（AVV）的基因治療藥物這條賽道里棄子“逃跑”的MNC，已經(jīng)多到一只手?jǐn)?shù)不過來了。

并且進(jìn)入2025年，逃離AAV基因療法竟然不再是新鮮事。僅過去一周，強(qiáng)生與福泰兩家公司前后腳地宣布放棄AAV基因療法的相關(guān)開發(fā)，再往前追溯，羅氏重組基因療法子公司Spark，輝瑞徹底退出基因療法……種種“利空”給AAV基因療法的未來蒙上了一層又一層陰影。

巨頭齊落跑，AAV成“燙手山芋”

全球制藥一哥，竹籃打水一場空后，正在快速撤離AAV基因療法賽道。

近期，強(qiáng)生旗下潛在同類首創(chuàng)的AAV基因療法bota-vec治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性的III期LUMEOS研究失敗。bota-vec是一種在研基因療法，它利用腺相關(guān)病毒將視網(wǎng)膜色素變性GTP酶調(diào)節(jié)蛋白（RPGR）基因的功能性拷貝傳遞到視網(wǎng)膜，旨在通過修復(fù)突變基因，改善患者的視力狀況。盡管該研究結(jié)果“具有方向性支持”，但未能達(dá)到主要終點(diǎn)。

強(qiáng)生一直對bota-vec寄予厚望。2023年底，強(qiáng)生以6500萬美元的首付款，4.15億美元交易總價(jià)，從MeiraGTx手中獲得bota-vec的全球權(quán)益。如今試驗(yàn)失敗，不僅前期投入的大量資金打了水漂，還可能影響強(qiáng)生未來在眼科基因療法領(lǐng)域的布局。

對強(qiáng)生來說，這一失敗算得上是個(gè)不小的打擊。

而幾乎在強(qiáng)生宣布III期臨床遇阻的同期，另一家深耕基因療法的罕見病巨頭福泰制藥，也做出了一個(gè)令人意外卻也情理之中的決定——宣布將停止使用腺相關(guān)病毒（AAV）作為基因治療載體的研究。

其實(shí)福泰停止使用常用于基因治療藥物封裝和遞送的腺相關(guān)病毒載體技術(shù)已有先兆。今年2月末，福泰已經(jīng)終止了與Verve Therapeutics的一項(xiàng)最初于2022年展開的合作，合作為期四年，原本包括預(yù)付款和里程碑付款在內(nèi)的交易總額達(dá)到了4.66億美元。而徹底放棄AAV技術(shù)平臺(tái)則意味著至少還有兩家AAV相關(guān)合作企業(yè)可能受到波及。

若再往前數(shù)，羅氏、輝瑞、武田、渤健，原本跑在前面的制藥巨頭們，一股腦地在AAV基因療法這條賽道里踩了剎車。

輝瑞可以算是今年逃離基因治療最徹底的MNC。今年2月時(shí)，輝瑞將用于治療B型血友病的AAV基因療法Beqvez撤市，這款產(chǎn)品是2024年4月26日才獲得FDA批準(zhǔn)用于治療B型血友病的，定價(jià)高達(dá)350萬美元。只是上市還不到一年，由于市場需求疲軟，自獲批以來未有患者接受商業(yè)化治療，如今被輝瑞直接放棄了。

而輝瑞在基因療法的撤退，可以從2023年開始算起，彼時(shí)，輝瑞將早期基因治療項(xiàng)目和相關(guān)技術(shù)以10億美元的價(jià)格打包出售給了阿斯利康的罕見病部門Alexion。到了2024年6月，輝瑞研發(fā)的治療DMD的基因療法Fordadistrogene movaparvovec III期臨床失敗，輝瑞直接放棄了該療法的后續(xù)開發(fā)。2024年末，輝瑞又宣布終止與Sangamo Therapeutics合作的A型血友病基因療法giroctocogene fitelparvovec的開發(fā)……

而至今年Beqvez產(chǎn)品撤市，輝瑞已經(jīng)沒有處于商業(yè)或臨床階段的基因治療產(chǎn)品，從2014年便在基因療法這條賽道真金白銀投入長達(dá)十年之久的輝瑞，終究也是竹籃打水一場空。

另外，巨頭羅氏，最近正對旗下基因治療部門Spark Therapeutics進(jìn)行“根本性重組”。Spark Therapeutics是羅氏在2019年以溢價(jià)125%的收購而來，創(chuàng)下了當(dāng)時(shí)基因療法領(lǐng)域的最大金額并購案。只是短短五年后，羅氏不得不忍痛求變。

與輝瑞放棄Beqvez如出一轍，羅氏的重組也離不開商業(yè)化受阻的因素。早在2017年，Spark的全球首款遺傳性視網(wǎng)膜疾病基因療法Luxturna獲批，但到了2023年其銷售額暴跌59%，僅有約2000萬美元。羅氏也直言“Spark的未來收入與協(xié)同效應(yīng)均無法覆蓋其賬面價(jià)值。”

對Spark根本性重組的舉措不僅讓羅氏付出了24億美元的成本，還導(dǎo)致337名員工失業(yè)，剩余310名員工被并入羅氏母公司。

由此來看，讓MNC不顧過去多年重金投入也要撤退的原因都能歸結(jié)至兩大核心：“走不出實(shí)驗(yàn)室”的研發(fā)困阻與“跑不通”的商業(yè)化枷鎖。

不及預(yù)期的十字路口，至暗還是黎明前？

相較于研發(fā)端的敗走麥城與撕不開商業(yè)化口子的困局，形成鮮明反差的是這一領(lǐng)域依然有熱錢不斷涌入。

當(dāng)然這也離不開過去幾年AAV 基因療法的的確確取得了一系列令人矚目的成果。自20世紀(jì)60年代首次被發(fā)現(xiàn)以來，AAV從實(shí)驗(yàn)室的“潛力股”成為基因治療領(lǐng)域進(jìn)展最快的療法之一，多個(gè)產(chǎn)品成功獲批上市，持續(xù)在市場上掀起投資熱潮。

2012年11月，由UniQure公司開發(fā)的用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥 (LPLD) 的Glybera (alipogene tiparvovec) 在歐盟獲批，成為首個(gè)正式上市的AAV基因療法藥物，也開啟了基因療法的新時(shí)代。

截至目前，全球已有9款A(yù)AV基因療法正式獲批，給無藥可用的罕見病患者帶來生的希望。

算得上迄今為止商業(yè)化最為成功的基因治療藥物，諾華的Zolgensma誕生于2019年，用于治療2歲以下的小兒嵴髓性肌萎縮癥（SMA），其采用 AAV9載體遞送SMN1基因，通過單次靜脈注射將功能性SMN1基因?qū)脒\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)長期SMN蛋白表達(dá)。自獲批以來銷售額逐年增長，在2021年實(shí)現(xiàn)了約13.51億美元的銷售額，并在隨后幾年均保持超10億美元的年銷售額，成為首款該類別的重磅藥物。

中國公司也不甘落后。2025年4月，中國信念醫(yī)藥的波哌達(dá)可基注射液（商品名：信玖凝，研發(fā)代號(hào)：BBM-H901）獲批上市，用于治療血友病 B（先天性凝血因子 Ⅸ 缺乏癥）成年患者。這是國內(nèi)首個(gè)獲批上市的AAV基因治療藥物，通過靜脈給藥將人凝血因子IX基因?qū)胙巡患者體內(nèi)持續(xù)表達(dá)，從而提高并長期維持患者體內(nèi)凝血因子水平，以期達(dá)到 “一次給藥、長期有效” 的治療及預(yù)防出血效果。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來全球 AAV 基因療法領(lǐng)域的投資持續(xù)增長，眾多藥企紛紛布局，投入大量資金開展相關(guān)研發(fā)項(xiàng)目。一些專注于AAV基因療法的生物技術(shù)公司如Spark Therapeutics、Regenxbio、uniQure等在資本市場備受青睞，股價(jià)一路攀升，不斷獲得高額融資用于研發(fā)管線的拓展和臨床試驗(yàn)的推進(jìn)。各大制藥巨頭也紛紛通過合作、并購等方式涉足AAV基因療法領(lǐng)域，這些舉措進(jìn)一步推動(dòng)了AAV基因療法市場的發(fā)展，使其成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域最熱門的賽道之一，一時(shí)間風(fēng)光無限。

雖然不能簡單的用“禍兮福之所倚，福兮禍之所伏”來形容，但AAV基因療法的火熱，也成了孕育“危機(jī)”的溫床?！盁徨X”涌入帶來管線井噴，可隨著研發(fā)進(jìn)程的推進(jìn)乃至商業(yè)化時(shí)，越來越多可能“人財(cái)兩失”的問題也暴露出來。

今年3月，Sarepta Therapeutics公司用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的基因療法Elevidys出現(xiàn)首例治療相關(guān)死亡病例，該患者在接受Elevidys治療后因急性肝衰竭（ALF）死亡。Sarepta股價(jià)也應(yīng)聲暴跌27%。

Elevidys是一款基于腺相關(guān)病毒載體（AAVrh74）的重組基因療法，由Sarepta和羅氏聯(lián)合開發(fā)，于2023年6月獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首款針對DMD的基因療法，價(jià)格與其他基因療法類似，都是百萬美元的天價(jià)。

數(shù)據(jù)顯示，在高劑量AAV (超過2×10?vg/kg) 給藥下，Elevidys有可能引發(fā)膽汁淤積性肝炎，這與2020年安斯泰來AT132治療X連鎖肌管肌病 (XLMTM) 臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的3例死亡事件所揭示的數(shù)據(jù)相符。此外2022年，諾華也報(bào)告了兩名患兒在接受用于治療嵴髓性肌萎縮癥的Zolgensma治療后，因急性肝功能衰竭而發(fā)生的死亡?；颊咚劳鍪录俅伟鸦虔煼ǖ陌踩詥栴}推上了風(fēng)口浪尖。

擺在AAV基因療法，或者說整個(gè)基因治療面前的另一個(gè)鴻溝則是無人買單。就像產(chǎn)品獲批也撂挑子不干了的宇宙大藥廠輝瑞現(xiàn)身說法的——太貴了，醫(yī)生和患者都不感興趣。

更是有基因療法領(lǐng)域先驅(qū)藍(lán)鳥生物這種，艱難支撐到商業(yè)化，還是先驅(qū)變先烈。今年2月藍(lán)鳥生物宣布被全球投資公司凱雷（Carlyle）和SK Capital收購，估值僅為2900萬美元，要知道藍(lán)鳥昔日市值曾高達(dá)百億美元。

讓藍(lán)鳥生物加速“死亡”的，正是產(chǎn)品上市后不佳的表現(xiàn)。藍(lán)鳥生物的三款基因治療產(chǎn)品，分別針對地中海貧血、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和鐮狀細(xì)胞病。但產(chǎn)品無法盈利成了壓垮藍(lán)鳥生物的最后一根稻草。

有分析指出，安全性風(fēng)險(xiǎn)，疊加每劑200萬-300萬美元的天價(jià)，讓基因療法的風(fēng)險(xiǎn)收益平衡正在發(fā)生根本性改變，不管是臨床研究的挑戰(zhàn)與商業(yè)化困局，都成了其前進(jìn)的絆腳石。